《Nature》新发现：REST基因表达与人的寿命紧密相关，该基因同时与阿尔茨海默疾病相关

于2019年10月16日在著名的《自然（Nature）》杂志上发表了一项具有里程碑意义的新研究，该研究由哈佛医学院（Harvard Medical School HMS）布拉瓦尼克研究所（Blavatnik Institute）的科学家们领导。这项研究表明，已知一种抑制神经元兴奋的基因表达可以通过多种途径影响人的寿命，从而可以有效地延缓衰老过程。该团队之前在1990年代率先证明了阿尔茨海默氏症中的异常蛋白质淀粉样蛋白β的毒性作用，后于2014年发现REST基因在阿尔茨海默为代表的神经退行性疾病中发挥重要作用。

这项研究从几年前就已经开始，研究从数百个捐献遗体的受试者的人类大脑组织中进行了基因表达研究，受试者在死亡时认知功能均正常。这项新研究的资深作者Bruce Yankner说：“很快我们就发现，一个人的寿命越长与神经元兴奋相关的基因表达越低。”具体地说，研究人员在那些寿命最长的受试者的大脑中发现了一种称为REST的蛋白质的基因表达上调。REST蛋白最早是在2014年被该研究团队的注意的。2014年的研究发现，一种叫做REST的基因在大脑中调节在人的生命周期中起着关键作用，REST在胎儿大脑发育过程中是活跃的基因，而在年轻人的大脑中处于休眠状态（左图），在正常衰老的大脑（中图）中处于开启状态，可以抵抗各种疾病状况，如抵抗与神经退行性疾病相关的异常蛋白质， REST在轻度认知障碍的人和老年痴呆症患者的关键大脑区域中丢失（右图）。

 

为什么像阿尔茨海默氏症这样的神经退行性疾病仅影响老年人？为什么有些人的认知功能完好地生活到100岁以上，而另一些人则早在几十年前就患有痴呆症？长期以来痴呆症病因的研究集中于神经退行性疾病患者大脑中出现的异常蛋白质的团块和缠结。但是，科学家们知道这些团块和缠结很有可能不是主要病因，因为一些存在这些异常蛋白质团块的人认知功能仍然良好。而基因调节剂REST给予了一种新的解释。

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“我们的工作提出了与阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病相关的异常蛋白质聚集可能不足以引起痴呆，可能还需要使大脑的应激反应系统失效。” 哈佛医学院遗传学教授、保罗·格伦衰老生物学机制实验室（Paul F. Glenn Laboratories for Biological Mechanisms of Aging）联合主任同时也是该研究负责人Bruce Yankner解释到。“如果属实，这将为阿尔茨海默氏病的治疗方法开辟一个新领域。”Yankner在1990年代率先证明了阿尔茨海默氏症中的异常蛋白质淀粉样蛋白β的毒性作用。当年的这个研究结果于2014年3月19日发表在《自然》上。顺便说一句，就在当年美国兰德公司（RAND Corporation）进行的一项研究发现，阿兹海默症是美国最昂贵的疾病，其花费超过心脏病或癌症。

“痴呆症并非衰老的必然结果，”Bruce Yankner教授说，“我们知道人脑正常工作一个世纪或更长时间是有可能的。因此，必须发展出一种强大的机制来保持大脑功能，并使得像我们这样长寿的生物体脑细胞保持活力。”Yankner教授认为REST可能是解决这个难题的关键。研究发现，REST是在大脑中唯一已知的在胎儿时期活跃的基因，当时它保持关键基因关闭直到祖细胞准备分化为功能性细胞和成熟的神经元。REST基因在出生后不久就会在大脑中处于休眠状态，它可以在人体其他部位仍然活跃，同时可以预防多种癌症和其他疾病。

人的脑细胞什么时候最脆弱？“第一次是在胎儿发育期间，那时幼年的神经元的流失将是毁灭性的。第二个时期是在衰老期间，当此时的脑细胞被氧化应激、错误折叠而聚集的蛋白质（如在阿尔茨海默氏病中见到的淀粉样蛋白β和tau蛋白）袭击时。人体会在这两次危险时期启动神经元保护，因为神经元在很大程度上是无法再生的。”Bruce Yankner教授说。实验表明，去除REST基因使神经元更容易受到氧化应激和β淀粉样蛋白的毒性作用。而REST似乎可以清除并抵御氧化应激引起的自由基。

因此，实验证明REST提供了某种针对与年龄相关的神经变性的保护作用，而在随后的研究中进一步表明，该基因表达的蛋白质的活性也与认知健康成年人的寿命相关。为了确定神经过度兴奋与寿命之间是否存在因果关系，研究人员着手研究操纵蠕虫和小鼠中的REST基因的作用。REST活动确实与多个实验对象的寿命直接相关。例如，增强蠕虫中的REST不仅可以抑制神经活动，而且可以将生物体的寿命延长大约30％。Yankner教授进一步指出，通过增强REST表达而引起的这种神经兴奋性降低并不会导致大脑活动异常，因此这并不是说动物在神经反应上放慢了速度，以至于无法正常工作和生活。

缺乏REST蛋白的小鼠（底部）大脑中的神经活动比正常小鼠（顶部）高得多

研究人员进一步研究了作用机制，发现许多下游的过程可能潜在地解释了神经过度兴奋如何与寿命相互联系。例如，该研究发现了REST似乎可以抑制许多影响神经兴奋性的基因。如与胰岛素/ IGF1信号传导有关，而低胰岛素/ IGF1信号传导与许多动物的寿命更长有关。

不过这种神经元的过度活动与我们正常的大脑功能锻炼、增强老年人的大脑活动（如打麻将）不同。Yankner教授同进一步指出，他的研究中引用的过度神经活动的类型与集中的大脑训练中发生的神经活动不同。实际上，目前尚不清楚新研究中指出的过度神经活动到底如何表现为人类的活动。Yankner说：“令人振奋的是未来研究领域将确定这些发现如何与人类的高级大脑功能联系起来。”