西班牙科学家的最新成果：炎症与肥胖之间新的联系

在脂肪组织中存在着大量的非脂肪细胞，其中包括大量的免疫细胞。M1和M2巨噬细胞浸润在脂肪细胞周围，通过组织学观察发现，巨噬细胞以“冠状结构”的形式围绕在脂肪细胞周围；在内脏脂肪中尤为明显。近年来的研究发现，巨噬细胞可以通过分泌细胞因子影响其周围脂肪细胞的不同功能。M1巨噬细胞发挥促炎症功能，表达细胞表面标记物CD11c及细胞因子，如TNF-a, IL-6和IL-1b, 通过分泌这些细胞因子来对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和 IFN-g进行应答。M2巨噬细胞发挥抗炎症功能，它们表达细胞标记物CD206和CD301，在组织重塑和伤口愈合中发挥作用，并通过分泌抗炎症因子IL-10和IL-1来应答IL-4和IL-13。在肥胖发展的过程中，更多的M1巨噬细胞浸润到脂肪组织中，引起胰岛素抵抗。值得指出的是，M2巨噬细胞在肥胖发展阶段，其数量并不会减少，事实上可能会增加。M1/M2比例的增加有利于炎症 [1-4]。因此，阻止炎性巨噬细胞极化的措施，将成为肥胖的治疗策略。

近日，西班牙国立心血管研究中心，José Antonio Enríquez教授团队以长文形式在Nature Metabolism期刊上发表了题为Fgr kinase is required for proinflammatory macrophage activation during diet-induced Obesity的文章，报道了Fgr酪氨酸激酶通过促炎症的方式促进肥胖。

在细胞水平，研究人员分别从野生型（WT）和Fgr缺失型（fgr-/-）老鼠中分离出骨髓来源的巨噬细胞（Bone Maarrow-derived Macrophages，BMDMs），并分别在不同处理的条件下培养过夜。他们发现，在BMDMs细胞中，缺失Fgr导致类M1巨噬细胞极化减弱。证明线粒体代谢变化相关的类M1促炎症巨噬细胞的极化需要ROS介导的线粒体complex II活性，而complex II的活性依赖于Fgr激酶。随后研究人员模拟饮食诱发的肥胖状态下，Fgr响应白色脂肪组织分泌的细胞因子的功能；他们收集了12周高脂饮食（High Fat Diet, HFD）WT老鼠白色脂肪组织的条件性培养基（WAT-conditioned media，AT-CM），并以不同浓度去处理BMDMs细胞。他们发Fgr缺失导致响应减弱。同时他们发现在高脂饮食条件下，缺失Fgr能够一定程度的减轻肝脏细胞脂肪化。体外试验数据表明，Fgr缺失能降低类M1巨噬细胞极化。

为进一步验证Fgr的生理功能，研究人员进行了体内实验。因部分C57BL/6J老鼠存在着NNT（nicotinamide nucleotide transhydrogenase，NNT）基因的完全突变，而NTT基因在高脂条件下能够影响肝脏表型严重体外实验表明，为排除NNT基因突变对实验数据的干扰，研究人员分别在NNTWT与NNTKO的遗传背景下敲除Fgr。在8周高脂饮食的老鼠中，Fgr敲除的老鼠体重持续显著的减轻，体脂含量（fat mass）降低，而且体重与体脂的变化均与NNT基因无关。与之类似的是，Fgr敲除的老鼠葡萄糖耐受，同样葡萄糖耐受与NNT基因无关。Fgr敲除的老鼠胰岛素敏感性增加，而且研究人员发现Fgr与NNT两者兼与胰岛素敏感性有关。随后代谢笼试验发现，缺失Fgr老鼠氧耗与二氧化碳产生均增加，能量消费增加，而且这些变化与饮食种类及NNT均无关。

总之，缺失Fgr的老鼠能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖并增加脂肪酸氧化，预防脂肪肝。缺失Fgr对进食量没有影响，但饮水量在标准饮食与高脂饮食条件下均有明显增加。Fgr的缺失能够改善代谢指标。这预示着，靶向降低Fgr水平或其激酶活性，将有效抵抗肥胖及肥胖相关的代谢病。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-020-00273-8

制版人：琪酱

参考文献

1. Fgrkinase is required for proinflammatory macrophage activation duringdiet-induced obesity。NatureMetabolism. 2, 974–988 (2020)

2.Rosen, E. D. & Spiegelman, B. M. What we talk about when we talk about fat.Cell156, 20–44 (2014).

3.Weisberg, S. P. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation inadipose tissue. J. Clin. Invest 112, 1796–1808 (2003). (2012).

4.Curat, C. A. et al. From blood monocytes to adipose tissue-residentmacrophages: induction of diapedesis by human mature adipocytes. Diabetes53, 1285–1292 (2004).