高同型半胱氨酸血症的研究进展
同型半胱氨酸 ( homocysteine,Hcy)是含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，作为一种血管损伤性氨基酸，是多种疾病的危险因子。近年来对高同型半胱氨酸血症( hyperhomocysteine,Hhcy)的研究增多，现就近年研究进展总结如下。
正常人Hcy参考值男性为5.3～16.9 μmol/L ( 8.5 μmol/L )，女性为4.5～13.9 μmol/L ( 7.2 μmol/L)。我国正常人血浆Hcy水平<14 μmol/L。Hhcy参考以下标准：轻度高同型半胱氨酸血症16～30 μmol/L；中度高同型半胱氨酸血症31～100 μmol/L；重度高同型半胱氨酸血症>100 μmol/L。
1、同型半胱氨酸的代谢 同型半胱氨酸是含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，同型半胱氨酸主要通过以下两条途径进行代谢：
(1) 再甲基化途径：约有50%同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中的甲基供体(N-甲基四氢叶酸)是由N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)作用于N-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。在这一过程中，叶酸和维生素B12起着重要作用，如果叶酸和维生素B12缺乏，同型半胱氨酸再合成蛋氨酸障碍，会导致高同型半胱氨酸血症。马雪兴等以叶酸缺乏饲料喂养实验大鼠3个月亦成功制备了Hhcy大鼠模型。
(2) 转硫途径：另外约50%的同型半胱氨酸经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此过程需维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶参与。如果维生素B6缺乏影响同型半胱氨酸经转硫途径的代谢，也会造成高同型半胱氨酸血症。
2、 影响同型半胱氨酸水平的因素 血浆总同型半胱氨酸的水平受很多因素的影响，如参与同型半胱氨酸代谢的酶的基因遗传变异，肾功能损害，B族维生素或叶酸缺乏，服用抗叶酸或B族维生素药物，器官移植，雌激素缺乏，缺乏运动、肥胖症、吸烟、酒精和咖啡及年龄、性别等。人MTTIFR基因定位于1p36.3，人胱硫醚β合成酶基因定位于21q22.3，两者突变活力降低可导致Hhcy。Hcy有随年龄增加递增的趋势，男性高于女性，雌激素可以降低Hcy浓度，可能与甜菜碱Hcy转换酶、Hcy甲基转移酶的活性不同有关。Vit B6、Vit B12和叶酸是Hcy代谢必需的辅助因子，由于饮食、环境、生活习惯甚至药物等原因造成它们的相对或绝对不足，是Hhcy的重要原因。许多研究表明了它们的相关性。并且增加VitB6、VitB12和叶酸摄入，可以减低Hcy水平。
近年来多个研究发现高同型半胱氨酸血症是多种疾病的危险因子，特别是冠状动脉粥样硬化、老年性痴呆、中风、静脉栓塞等心脑血管疾病。此外，血浆中同型半胱氨酸升高还可导致新生儿缺陷和习惯性流产。
1 同型半胱氨酸水平升高与心血管疾病的关系
1.1 增加冠状动脉疾病死亡率 对587例冠状动脉粥样硬化患者(其中64例在随后的5年内死亡)的统计资料表明：冠状动脉疾病病死率与患者血浆总同型半胱氨酸水平呈正相关。当血浆总同型半胱氨酸水平在15～20 μmol/L或以上，患者5年期存活率不到75%；总同型半胱氨酸水平介于9～15 μmol/L，患者5年期存活率在90%左右;而低于9 μmol/L，则5年期存活率高于95%。
1.2 增加冠状动脉疾病危险度 在对4000例血管疾病临床患者的分析中发现：血浆总同型半胱氨酸水平每升高5 μmol/L，冠状动脉疾病危险度增加1.6倍，脑血管疾病危险度增加1.8倍,外周血管疾病危险度增加6.8倍，其对心脑血管疾病危险性和胆固醇升高0.5 mmol/L对心脑血管疾病的危险度相当。统计表明同型半胱氨酸水平升高与其他因子协同作用促进心血管疾病的发生。其升高显著促进吸烟、胆固醇及高血压等危险因素对身体的危害，如同型半胱氨酸水平升高使高血压患者心血管疾病的危险性提高2倍。普通人群中同型半胱氨酸浓度每增加5 μmol/L，冠状动脉性心脏病(CHD)的危险性相应增加，相当于血胆固醇浓度增加200 mg/L。
1.3 影响疾病的严重程度 通过血管内超声观察主动脉狭窄(AS)斑块情况，观察到血浆Hcy浓度<8 μmol/L时，斑块较小(0.17～0.76 mm), 8 μmol/L时,斑块明显增大(0.27～1.04 mm，P<0.01)，研究结果表明：血浆Hcy浓度与冠状动脉病变程度呈正相关。研究发现冠状动脉性心脏病(CHD)患者病变冠状动脉支数与Hcy水平呈正相关。
2 同型半胱氨酸水平升高与脑血管疾病的关系
2.1 中风的危险因素 流行病学调查资料显示，如果同型半胱氨酸水平含量过高，中风的危险性增大，血浆同型半胱氨酸水平升高是中风的一个独立危险因素，对1077例60～90岁的中风患者进行研究(其中20%患者有一种或多种静止性脑梗死，80%患者有脑白质损伤，92%患者有脑皮质损伤)，而不管静止性脑梗死还是严重的脑白质损伤，患者血清中同型半胱氨酸水平都有明显的升高;同时同型半胱氨酸的含量超过13.8 μg/ml的患者，患静止性脑梗死的比率是同型半胱氨酸的含量低于8.5 μg/ml的2.5倍;同型半胱氨酸每增加一个标准差，患静止性脑梗死几率就增加24%。40%的中风患者有Hhcy，脑梗死及蛛网膜下腔出血者也有Hhcy。高血压患者Hcy含量升高也能增加脑梗死的危险性，非高血压患者血浆Hcy升高仍然是中风的危险因素。
2.2 老年性痴呆的危险因素 大量研究资料表明，同型半胱氨酸含量升高，或者叶酸、维生素B12的缺乏，都会增大患痴呆症的危险性。弗明汉医学研究中心对1092例平均年龄为76岁的老年人调查结果表明：同型半胱氨酸水平超出14 μmol/L，患老年性痴呆的危险性加倍，其结果发表在新英格兰医学杂志上;英国OPTIMA项目研究发现：同型半胱氨酸水平>11.2μmol/L的患者，3年后随访，发现他们大脑颞叶(包括海马)快速萎缩。
3 同型半胱氨酸水平升高与糖尿病的关系
3.1 Hhcy与糖尿病 1型和2型糖尿病患者的血浆Hcy均明显高于一般人群，糖尿病患者有35%发生Hhcy，而健康人群的发生率仅为8%。糖尿病患者由于胰岛素缺乏影响糖、脂肪代谢，同时也可能影响Hcy的分解代谢，故推测胰岛素缺乏可能是糖尿病患者Hcy代谢障碍的原因之一。还有研究表明，血浆Hcy在肾衰早期阶段就可能升高，并随病情加重而明显，可达25～50 μmol/L，提示糖尿病患者肾功能受损，排泄同型半胱氨酸功能障碍，导致血中总同型半胱氨酸增加，也是形成Hhcy的原因之一。
3.2 Hhcy与糖尿病并发症 (1)糖尿病大血管并发症: 发现糖尿病合并冠心病并发脑血管病者血清中Hcy水平明显高于正常组。海静如等[21]研究发现糖尿病合并高血压与无合并高血压者血浆Hcy水平有显著差异,提示Hhcy可能是2型糖尿病合并高血压的原因。Hhcy也是胰岛素缺乏和抵抗的结果，是动脉粥样硬化疾病的独立危险因素。血浆总同型半胱氨酸水平每升高5 μmol/L，未来5年内病死率增加3倍，可能与糖尿病肾功能损害引起Hhcy，造成动脉粥样硬化，心血管疾病病死率增加有关。(2)糖尿病肾病：研究发现1型糖尿病患者合并Hhcy者糖尿病肾病的发病率明显升高，当尿白蛋白排泄率<300 mg/24 h时，部分糖尿病患者的Hcy已有升高，只是严重糖尿病肾病患者的Hcy升高更明显。研究发现Hhcy的糖尿病患者合并早期糖尿病肾病的发生率是正常Hcy糖尿病患者的2倍。进一步研究发现Hcy升高的程度与糖尿病肾病的严重程度相关。(3)糖尿病视网膜病变: 在研究中还发现Hhcy糖尿病患者视网膜病变发生率也有升高，对糖尿病视网膜病变者研究证实,糖尿病视网膜病变者血中Hcy浓度升高,提示Hhcy在视网膜病变发生和发展中有重要意义。Hhcy是糖尿病视网膜病变的危险因素。
4 其他
对74例老人颈动脉粥样硬化狭窄患者与血浆Hcy关系比较发现，Hcy与颈动脉狭窄程度呈正相关，随着颈动脉狭窄程度加重，Hcy水平升高。Hcy升高常常引起妊娠并发症，如流产、先兆子痫、早产、新生儿体重偏低及某些新生儿缺陷，其机制为Hcy对血管及凝血机制的损害。实体瘤患者血浆Hcy中等程度升高，Hcy浓度与肿瘤标志物呈正相关，还可能与不能利用内源性Hcy的肿瘤细胞数量有关[28]。甲状腺功能减低的患者Hcy水平升高是其血管性疾病高发的原因之一。
1 对血管内皮细胞的毒性作用 血中Hcy水平的提高可直接或间接导致血管内皮损伤。Hhcy可削弱血管内皮细胞一氧化氮(NO)的合成与释放，导致内皮损害。当内皮损伤，NO总量减少时，Hhcy的毒性进一步加强。同时Hcy氧化产生的大量自由基和过氧化氢损害内皮。而自由基清除剂过氧化物酶有保护内皮细胞的作用。此外，Hcy还有基因毒性，Hhcy产生大量的S腺苷Hcy，竞争抑制体内的所有甲基化反应，干扰DNA和蛋白质的甲基化，导致基因突变或蛋白质合成错误，引起内皮细胞结构与功能改变。
2 促进血管平滑肌细胞增生 Hcy抑制内皮细胞增生，对血管平滑肌细胞却有促进增殖作用。这可能与Hhcy产生的大量自由基加速低密度脂蛋白(LDL)、胆固醇氧化，诱导血管平滑肌增生有关。此外Hcy硫内脂与LDL的载体蛋白β的游离氨基酸脂化形成肽键高半氨酸，导致细胞摄取并凝聚LDL与胆固醇，生成泡沫细胞，加速血管病变。
3 增加血小板的黏附性，减少某些凝血因子的产生 Hcy具有某些凝血酶原作用。作为内皮损害结果，血小板黏附在血管壁上，自由基大量形成以及前列腺素的生成受抑制，使凝学酶原活性增加。有研究认为Hcy及其衍生物能增加血栓素的产生，影响血小板聚集的V因子活性；Hcy也可以作为一种血栓形成剂，选择性抑制血栓形成素的表达，干扰内皮蛋白C调节，降低抗血栓形成因子Ⅲ和因子Ⅶ的活性，增加因子V的活性及因子Xa对凝血酶的激活。
4 影响体内的转甲基化反应 同型半胱氨酸浓度的升高，会影响体内许多的甲基化过程，如核酸(DNA和RNA)、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化;甲基化能力的降低影响细胞的发育、分化，这可能是同型半胱氨酸致病的关键因素。
目前尚没有专门治疗Hhcy的药物，但研究已经证实补充维生素B6、维生素B12和叶酸可以降低血浆中Hcy水平。北爱尔兰阿尔斯特大学的研究证明摄入叶酸200 μg是降低Hcy的最佳摄入量。
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