“晨轻暮重”，四肢肌无力，没想到这个病不简单！

你会想到重症肌无力对吗？其实不是！

我们先看一个典型病例

病例资料：

患者男，68岁，因“进行性四肢无力1年余”入院。

患者1年余前无明显诱因出现双下肢近端肌肉无力，自觉肌肉酸胀不适，活动后出现疲劳，休息后可缓解。后逐渐发展至四肢肌肉无力，症状存在波动，有明显“晨轻暮重”现象。无视物模糊、视物重影，无言语不清，无饮水呛咳、吞咽困难，无肢体麻木。

既往体健。

查体：神志清楚，言语流利，认知正常，颅神经查体阴性。双上肢近端肌力5-级，远端肌力5级；双下肢近端肌力4级，远端肌力5级。四肢腱反射对称减弱，病理反射未引出，颈软。

门诊重频电刺激检查提示：低频递减（左副神经），高频递增（左尺神经）（增幅＞100%）。入院后完善新斯的明试验（+）。外送抗体检测提示抗VGCC抗体（+）、抗AchR抗体（-）（见图1）。

图1 重症肌无力及肌无力综合征抗体检测

胸部CT提示前上纵膈及左肺上叶尖后段软组织结节（图2），进一步完善胸部增强CT及PET-CT检查，考虑肺癌（肺Ca）并淋巴结转移。后转胸外科行左肺纵膈及胸腔镜下肺楔形切除术，根据术中及术后病理，诊断：1.小细胞肺癌 2.Lambert-Eaton肌无力综合征。

图2 胸部CT提示左肺上叶尖后段结节影

什么是Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）？

1953年，Anderson和同事报道了一位47岁男性患者，临床表现为进行性肌无力和腱反射消失。在小细胞肺癌术后，患者肌无力症状明显改善。

数年后，美国神经科医生Lambert、Eaton和Rooke报道了6例类似的患者，重复神经电刺激显示独特的神经电生理类型。后将该综合征称为Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）。

LEMS是一种免疫介导的神经-肌肉接头疾病，由于血清中存在P/Q型电压门控钙离子通道（VGCC）抗体，导致突触前膜乙酰胆碱（ACh）释放障碍，出现波动性四肢肌肉无力和易疲劳、自主神经障碍及腱反射下降。

根据临床、遗传、血清标志物可将LEMS分为小细胞肺癌相关的LEMS（SCLC-LEMS）和非肿瘤性LEMS（NT-LEMS）两大类。

• 小细胞肺癌相关的LEMS：80%以上为小细胞肺癌，也有其他肿瘤例如前列腺癌、胸腺瘤等的报道。肿瘤细胞与突触前膜的钙离子通道具有共同的抗原，产生免疫交叉反应。

  本应该是针对肿瘤细胞抗原的免疫反应，却使得突触前膜的钙离子通道受到攻击和破坏。因此，当神经信号传导到达神经末梢时，由于钙离子通道受到攻击破坏，钙离子不能进入细胞内而使得乙酰胆碱释放减少，从而发生信号传递障碍、肌肉收缩无力。

• 非肿瘤性LEMS：多伴有其他自身免疫性疾病。

SCLC-LEMS发病机制是小细胞肺癌细胞上存在高浓度的功能性P/Q型VGCC，诱导自身免疫反应产生抗VGCC抗体。这些自身抗体与突触前膜的VGCC发生交叉反应，影响神经肌肉功能。自身抗体的产生似乎开始于肿瘤发展的早期阶段，通常在检测到肿瘤本身之前。由于吸烟是SCLC的重要危险因素，因此它也是SCLC-LEMS的危险因素。

▌ LEMS的诊断基于临床体征和症状、电生理检查和抗体检测：

• 临床特征：以下肢近端肌无力为主，活动后肌疲劳，但短暂用力收缩后，肌力反而增强，持续收缩后又呈疲劳状态以及自主神经症状诸如口干，男性阳萎和便秘等。

• 电生理检查：肌电图重复电刺激可见低频（2-5Hz）刺激时动作电位波幅降低，高频（10Hz）刺激时波幅增高。

• 抗体检测：抗VGCC抗体阳性。

LEMS是临床重要的癌症早期指标；LEMS诊断应立即进行严格的肿瘤学检查和监测。筛查SCLC是非常重要的，因为它影响LEMS患者的治疗和预后。

图3：LEMS的诊断和肿瘤筛查流程（引自参考文献2）

LEMS通常以近端腿部肌肉无力首发（80%）。肌无力由近端向远端发展，最终累及球部肌肉。SCLC-LEMS进展明显快于NT-LEMS。眼部症状发生率从5%-80%不等。虽然有单纯眼部症状的病例报告，但几乎所有在病程早期有眼部症状或呼吸衰竭的患者都有全身无力。与重症肌无力（MG）相比，孤立性眼外肌无力是罕见的。

图4：NT-LEMS和SCLC-LEMS患者的症状进展。（A，B）NT-LEMS患者在3个月和12个月时不同部位肌无力的发生率;（C，D）SCLC-LEMS患者在3个月和12个月时不同部位肌无力的发生率（引自参考文献1）

▌ Lambert-eaton肌无力综合征的诊断和鉴别诊断：

Lambert-eaton肌无力综合征：中年男性多见；亚急性起病，进行性对称性肢体近端和躯干肌肉无力、病态疲劳，下肢重于上肢，休息后症状不能缓解。LEMS与重症肌无力表现不同的是患肌在短时间内（15秒左右）反复收缩无力症状减轻，而持续收缩后肌无力又有加重。一般不累及脑神经支配的肌肉，半数以上患者有自主神经功能障碍，如口干、便秘、排尿困难、阳痿、体位性低血压等；体征包括深反射减弱或消失，无感觉障碍。

▌ LEMS的许多临床症状与其他肌无力综合症（最常见的是MG）重叠，需进行鉴别：

• 重症肌无力（MG）：是由于神经-肌肉接头突触后膜发生信号传递障碍，常常以眼肌麻痹为首发症状，晨轻暮重，新斯的明试验阳性，Ach受体抗体阳性，肌电图低频重复电刺激波幅递减，抗胆碱酯酶药物有效。

• 多发性肌炎：主要侵犯骨骼肌，表现以近端无力为主，常伴颈肌无力及典型皮肤损害，无感觉障碍，结合血清肌酸激酶活性明显增高，肌电图显示肌源性损害，可以鉴别，必要时可行肌活检。

• 吉兰巴雷综合征：患者病前有1-4周的感染史，急性或亚急性起病，四肢对称性迟缓性瘫痪，可伴有感觉异常和末梢型感觉障碍、脑神经受损、脑脊液检查提示蛋白-细胞分离，肌电图早期F波或H反射延迟、神经传导速度减缓、潜伏期延长。

参考资料：

[1].Titulaer，M.J.，B.Lang and J.J.Verschuuren，Lambert-Eaton myasthenic syndrome:from clinical characteristics to therapeutic strategies.Lancet Neurol，2011.10（12）:p.1098-107.

[2].Schoser，B.，et al.，Lambert-Eaton myasthenic syndrome（LEMS）:a rare autoimmune presynaptic disorder often associated with cancer.J Neurol，2017.264（9）:p.1854-1863.

[3].贾建平主编.神经病学.人民卫生出版社，2018：473-475

本文首发：医学界神经病学频道

本文作者：遇见晴天