国际卒中大会论剑：替奈普酶静脉溶栓时代真的来了？

*仅供医学专业人士阅读参考

文末有暨南大学附属第一医院脑血管病中心主任徐安定教授点评，不要错过！

对于急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者，血管再通，或称再灌注治疗是神经功能恢复最重要的一环。溶栓药物阿替普酶目前已经被广泛应用，而替奈普酶由于其潜在价值和用法优势，越来越受到神经内科的关注。2021年国际卒中大会（International Stroke Conference，ISC）特邀替奈普酶研究领域的四位大咖，Jeffrey Saver教授、Patrick Lyden教授、Shelagh Coutts教授和Steven Warach教授进行一场ISC论剑，讨论替奈普酶是否已经准备好用于临床实践。

替奈普酶：9项全能

Jeffrey Saver教授列举了新药在常规临床实践中进行应用的9项标准，如果一项新药符合5-7条标准，就有进行临床应用的可能。替奈普酶契合了这9项标准。

（1）药理学机制明确：替奈普酶由阿替普酶改造修饰而来，具有半衰期更长，对纤维蛋白特异性高等多项生理学优势。

（2）临床前期研究证据确凿：替奈普酶体外试验和动物试验均显示出明确的溶栓证据。

（3）在类似条件的临床研究中显示出获益及安全：心肌梗死溶栓试验的荟萃分析显示，与阿替普酶相比，替奈普酶安全性良好。

（4）临床实践优势：由于能够在1分钟内团注，替奈普酶使用更加方便，尤其是在新冠肺炎时代这点更为重要。

（5）RCT研究显示有效：Jeffrey Saver教授2019年发表的荟萃分析显示，替奈普酶治疗AIS的疗效不劣于阿替普酶^[1]。

（6）指南认可：多国指南均对替奈普酶有推荐。

（7）药品监管部门支持：美国食品和药品监督管理局（FDA）2021年通过了一项溶栓试验的修订计划，使用替奈普酶也作为溶栓标准治疗之一。

（8）真实世界诊疗实践显示有效。

（9）临床医生支持。

Jeffrey Saver教授还列举了多位医生对（8）、（9）这两项条件的反馈。总之，阿替普酶能称之为9项全能（图1），教授认为其已经具备临床实践应用的条件。

图1：新药在常规临床实践中进行应用的9项标准（图片来自Jeffrey Saver教授PPT）

Steven Warach教授介绍了其所在团队应用替奈普酶的经验。去年，Steven Warach教授和Jeffrey Saver教授在JAMA Neurology杂志上发表了替奈普酶用于卒中溶栓治疗可减少急诊新冠传播及缓解阿替普酶短缺的文章^[2]，并详细归纳了替奈普酶的优势（图2），包括：

（1）更短的准备时间；

（2）更短的注射时间；

（3）不需要开通和维护第二条静脉通路；

（4）不需要静脉输液泵；

（5）静脉给药后进行患者转移所需的时间更短。

图2：替奈普酶使用优势^[2]

需要更多数据

Patrick Lyden教授介绍了替奈普酶临床试验的发展历程。Patrick Lyden教授关注替奈普酶使用剂量问题，同时强调，对于替奈普酶的临床试验，不仅要关注再灌注率这一结局，同样应当关注90天患者神经功能的改善。短时间（如24小时内）的获益，还不足以支持FDA批准其用于临床治疗。

Shelagh Coutts教授对已经发表的替奈普酶溶栓治疗研究和正在进行的研究进行了总结。已经发表的试验，从2012年Parsons等人的研究到ATTEST研究再到2018年的EXTEND-IA试验，有很多令人欣喜的结果，但是也应当看到大部分试验入组病例数较少^[3]（图3），此外，某些试验中入组的患者包括了一定比例的短暂性脑缺血发作（TIA）患者和卒中mimic患者（假性卒中）。Shelagh Coutts教授认为，“我们仍然需要更多的数据……需要良好的数据”，目前全球范围内关于替奈普酶的多项研究正在进行（图4）；“不要认为我们已经知道了答案，而是进行机器运转一般严格的试验，来获取数据”。

图3：已经发表的替奈普酶溶栓治疗研究^[3]，注意到最右侧一栏N，大部分试验样本量较小

图4：正在进行的替奈普酶试验

此次ISC辩论提示，替奈普酶显示出了较强的优势，但仍需更多数据支持，正如Shelagh Coutts所言，“我不在意接受阿替普酶治疗或者接受替奈普酶治疗，重要的是有效的改善症状”。

暨南大学附属第一医院脑血管病中心主任徐安定教授点评

早期再通，包括静脉溶栓、血管内介入取栓或静脉溶栓基础上的桥接治疗，是降低AIS患者残疾的唯一有效方法。1995年的NINDS研究奠定了静脉rtPA溶栓治疗AIS的基石。迄今为止，rtPA依然还是唯一得到国际公认和指南I类推荐/A级证据治疗AIS的静脉溶栓药。

近年的基础研究到II期临床试验揭示了替奈普酶治疗AIS的优势，无论是单独静脉溶栓或桥接治疗，而且替奈普酶也在急性心肌梗死患者中得到安全性的证据，也有在AIS真实世界使用安全有效的初步证据。应该说，替奈普酶已经显示了良好的应用前景。但目前是否已经具备在临床实践中广泛使用（即改变指南）的条件？

个人观点还是不能操作过急。因为II期临床研究主要解决的是安全性和剂量问题，虽然也显示了初步有效性，然而严格意义上还需要III期临床研究结果的验证，如果要彻底改变指南，达到I类推荐A级证据，至少需要2个大型前瞻性双盲随机对照研究，甚至是国际多中心研究的证据。既往不乏II期临床研究结果非常令人满意，但III期临床研究却失败的例子，例如去氨普酶治疗AIS的DIAS研究和DEDAS研究（两个二期临床研究阳性，但随后III期阴性结果）、阿昔单抗治疗AIS的AbESTT研究（II期研究提示安全有效，但III期发现显著增加出血），以及脑保护剂NXY059的临床研究（II期非常理想的有效性，但III期显示无效）等。至于替奈普酶治疗急性心肌梗死的相关证据，只能作为提示，更加不能直接引用到AIS患者。

因此，现有资料已经点亮了替奈普酶治疗AIS的希望之灯，但正式到临床实践的广泛使用尚需时日，不妨等待正在进行数个相关III期临床研究结果的正式发表。

专家简介

徐安定教授

博士，二级教授/主任医师，博导

暨南大学医学部副主任

成就与荣誉

• 暨南大学附属第一医院/第一临床医学院院长

• 暨南大学附属第一医院脑血管病中心主任

• 广东省医学领军人才、中国卒中学会副会长、中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会副主任委员、广东省卒中学会会长、广东省医院协会副会长、广东省医师协会副会长兼神经内科医师分会主任委员、广东省医学会常务理事神经病学分会副主委、中国卒中学会官方SCI期刊《Stroke & Vascular Neurology》副主编

• 近十年负责国家自然科学基金及其他省部级各类基金等项目30余项，基金总额1200余万元。主编、副主编、参编专著6部，参编本科教材2部。发表论文200余篇，其中SCI论文60余篇。多个全国、国际会议学术委员及应邀学术讲座专家

• 参与中国脑血管病指南、系列专家共识的制定，并主持数部专家共识/指南写作

参考资料：

[1]Burgos AM,Saver JL.Evidence that Tenecteplase Is Noninferior to Alteplase for Acute Ischemic Stroke:Meta-Analysis of 5 Randomized Trials.Stroke.2019;50(8):2156-2162.

[2]Warach SJ,Saver JL.Stroke Thrombolysis With Tenecteplase to Reduce Emergency Department Spread of Coronavirus Disease 2019 and Shortages of Alteplase[published online ahead of print,2020 Jul 20].JAMA Neurol.2020;10.1001/jamaneurol.2020.2396.

[3]Coutts SB,Berge E,Campbell BC,Muir KW,Parsons MW.Tenecteplase for the treatment of acute ischemic stroke:A review of completed and ongoing randomized controlled trials.Int J Stroke.2018;13(9):885-892.

本文首发：医学界神经病学频道

本文整理：ISC报道组-HH

点评专家：徐安定 暨南大学附属第一医院脑血管病中心主任

责任编辑：陆离先生