了解失眠的生理机制和治疗方法
呀呀／文
失眠症是最常见的睡眠障碍，主要表现为入睡困难和/或睡眠维持障碍，即夜间觉醒时间过长，同时伴随白天功能的显著影响。对于失眠的病因以及发病机制，至今没有统一的说法，下面介绍几种可能的机制。
一、 睡眠障碍的发生机制
（1）遗传学：人类失眠障碍遗传性为31%-58%，通过全基因组关联分析（GWAS)已经发现多个可能与失眠障碍关联的基因位点。
（2）分子生物学机制：促进觉醒/抑制睡眠物质（儿茶酚胺、食欲素、组胺）以及促进睡眠/抑制觉醒物质（GABA，腺苷，五羟色胺，前列腺素D2）的紊乱会导致失眠。
（3）睡眠调节机制失调
（4）结构和功能：神经影像学研究显示失眠可能与特定脑区病变/受损相关。除了下丘脑前部受累，失眠患者左侧前额，前额叶，楔前叶，颞皮层的灰质体积会下降。
（5）电生理和生理失调：电生理：高频EEG活动增加和REM睡眠期EEG觉醒增加是大脑皮层过度觉醒的指标。
生理：多项研究发现慢性失眠患者24小时新陈代谢率、心率、促肾上腺皮质激素和皮质醇水平升高。
（6）认知行为对失眠的作用：失眠患者存在错误的认知和行为。
二、 失眠患者的心理行为特点：
1.错误认知：即不切实际的睡眠期望，每晚必须睡足够时间才能满足睡眠需求。实际上睡眠时间在个体上是有差异性的，相比睡眠时间更重要的是睡眠质量。还有部分患者存在归因偏差，认为主要是外界环境或者自身某种未知的疾病导致的失眠。
2. 负性的自动思维：失眠患者过分夸大失眠的短期/长期影响，包括身体健康，日间生理和心理功能方面的影响，认为失眠会对自身带来持续性的损害。
3. 不良行为：不良的睡眠卫生习惯，如在床上使用电子产品，开着灯睡觉等。
失眠患者的紧张情绪使人体生理警觉程度提高，干扰大脑皮层对睡眠的自然诱导过程，从而导致失眠—恐惧—失眠加重的恶性循环，使得病情经久不愈导致慢性失眠。
三、失眠的认知行为治疗
Ⅰ. 睡眠卫生教育
1. 就寝前不要服用含有咖啡因/尼古丁的食物或者药物。
2. 就寝前禁酒，乙醇会导致兴奋以及片段睡眠。
3. 就寝前避免多饮以及进食，睡前3小时不宜进行剧烈运动。
4. 创造适宜的睡眠环境，包括声音光线温度等。
Ⅱ.认知治疗
改变对睡眠的错误认知，建立积极合理的观念。可采用矛盾意向法。
Ⅲ.行为治疗
1.松弛疗法：对于入睡困难以及夜间觉醒后难以再次入睡的患者。通过不同的放松训练：包括肌肉放松，情景想象等进入放松状态。
2. 睡眠限制：在床上过长时间会加重失眠，并使睡眠质量下降。睡眠限制旨在限制在床时间来提高睡眠效率。
3. 刺激控制：只有感到困倦的时候才上床就寝；超过半个小时不能入睡，就离开床铺，直到有睡意再就寝；每天早晨按时起床，保持良好睡眠节律；白天睡眠时间不宜过长。（结合睡眠限制，最后做到白天少睡，尽量不睡）
四、失眠的药物治疗（五类常见药物）
1.苯二氮卓类药物(安定,BZDs)
20世纪中叶，苯二氮卓类药物进入临床，成为应用最广泛的安眠药，尽管在欧美国家安定类药物的处方量越来越小，但时至今日仍是我国应用最广泛的安眠药。
苯二氮卓类药物的药理作用及机制大致相同，药物与相应位点结合后引起构象改变，使氯离子内， 神经细胞超极化改变。因其半衰期不同所致应用范围有差别。以地西泮为例，简要介绍BZDs的药理作用及机制。
地西泮通过作用于γ—氨基丁酸（GABA)、苯二氮卓受体、氯离子通道复合物起效，是临床上最常用的镇静催眠药及抗焦虑药。其药物作用如下：
1. 抗焦虑：地西泮抗焦虑作用选择性高，小于镇静剂量（5-15mg/d）即可明显改善恐惧、紧张、忧虑、激动。
2. 镇静催眠：先镇静，后催眠，其效应呈剂量依赖性 主要延长NREM第2期睡眠，明显缩短慢波睡眠，可减少发生于此期的夜惊、夜游症。
3. 抗惊厥以及癫痫：静脉注射地西泮是癫痫持续状态的首选药物。
4. 中枢性肌松作用：地西泮对大脑损伤所致的肌肉强直有缓解作用。
（苯二氮卓类药物作用模式图，此处GABA受体即GABAA 受体）
BZDs药物的选择以及剂量
FDA批准的BZDs有：艾司唑仑，三唑仑，夸西泮，替马西泮，氟西泮。在我国长期以来安眠药处方并不规范，氯硝西泮是我国处方量最大的BZDs，其他常用的有阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮。
尽管BZDs的适应症均为神经症、失眠、各种躯体疾病伴随出现的焦虑、紧张、失眠以及自主功能紊乱。因其药物结构不同，应用时有细微差别。
对于持续性的焦虑以及躯体症状，宜选用长半衰期药物（如地西泮）
对于波动式的焦虑，宜选用短半衰期药物（劳拉西泮、奥沙西泮）
伴有抑郁障碍的推荐使用阿普唑仑
对于单纯的睡眠障碍，可选用艾司唑仑、咪达唑仑
地西泮是酒精替代治疗的首选药物。（常用剂量见下图）
其他需要了解的：
1.治疗量连续使用可出现头昏、乏力、嗜睡，大剂量可致共济失调，过量可导致昏迷、呼吸抑制。
2.推荐连续使用不应超过1个月。长期使用可能会出现耐药性和依赖性，如需长期使用，可选择不同的BZDs交替使用。
3.停药后可能出现反跳，戒断症状，需要缓慢减药，不能突然停药。
4.禁忌：禁止与其他中枢抑制剂（苯巴比妥，两种及以上的BZDs）、吗啡、乙醇同时使用，会增强药物毒性。孕妇和哺乳期妇女禁用。严重的心血管疾病、肾病、药物过敏以及青光眼患者禁用。
2. Z类药物
唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克隆、扎莱普隆此类药物名称均以“z”开头得名，主要通过选择性地与GABA—苯二氮卓ω1受体复合体特异性结合起效（BZDs是非选择性的）。与BZDs不同，对睡眠结构影响很小，几乎不出现反跳现象，同时其不良反应小，因此在临床使用越来越多。
1. 唑吡坦（思诺思）：咪唑吡啶类药物，镇静作用强，但抗焦虑、惊厥以及肌作用弱，对入睡困难效果显著，其缓释剂还可以延长睡眠时间。
（1）何时使用：睡前使用，需保证接下来7~8小时可供卧床休息，如半夜醒来难以入睡且距计划起床时间不足4小时，则不宜使用。
（2）剂量：FDA推荐剂量为每次10mg（成人男性），女性推荐剂量为5mg。最高使用剂量20mg/天，一般并不推荐使用剂量大于10mg。对应的缓释剂型推荐剂量为12.5mg以及6.25mg。
（3）疗程：推荐治疗时间为7~10天，如果失眠无法改善，需要注意是否存在原发精神障碍或躯体疾病；可换药；适当加量，不可超过上限。
2. 右佐匹克隆（艾司佐匹克隆，文飞）：环吡咯酮类药物，首个可长期用于改善睡眠起始困难与睡眠维持困难的药物，对于老年人疗效尤佳。美国药监局（FDA）将推荐剂量从2mg改为1mg，其副作用有头晕、口干、头痛、镇静、味觉异常。
3. 扎莱普隆：吡唑并嘧啶类化合物，具有入睡快的特点。扎莱普隆是超短半衰期的助眠药,其消除半衰期仅1小时，所以其“日间宿醉”作用也较轻，相应地，它可以在夜间觉醒时使用而不影响翌日晨间的认知功能。扎莱普隆的推荐起始剂量为10mg，可加至20mg，国内指南的推荐使用剂量为5~10mg，在就寝前半小时或者夜间觉醒时使用。其常见副作用包括轻度头痛、虚弱、疼痛、疲劳、镇静等。
3. 抗抑郁药
1.三环类抗抑郁药（TCAs）是第一代抗抑郁药，小剂量的多塞平是最早被FDA批准用于治疗失眠的处方药。推荐剂量3~6mg。
2.曲唑酮（美时玉）在其小剂量（25~50mg），尽管无抗抑郁作用但其镇静效果显著。不过研究发现对于曲唑酮，日间过度镇静发生率近50%（同米氮平）。很多医生认为曲唑酮比其他镇静助眠药更安全，实际上并非如此。
此外，氟西汀与曲唑酮联用会增加曲唑酮的血药浓度，禁止合用；卡马西平与曲唑酮联用会降低曲唑酮的血药浓度，也不推荐合用。
3.NaSSA（去甲肾上腺素及特异性5-HT能抗抑郁药）米氮平的推荐剂量为7.5~15mg。它的问题也与曲唑酮类似，日间过度镇静。（研究发现使用此类药物导致日间过度镇静可致驾驶技能下降，从而产生安全隐患）。除此之外，米氮平的增重效应也比较明显。
4. 褪黑素类药物
1.阿戈美拉汀（阿美宁）阿戈美拉汀虽然适应证是抗抑郁药，但是其抗抑郁作用较弱，同时它也是首个FDA批准的褪黑素MT1、MT2受体激动剂，通过调整生物节律治疗失眠障碍。阿戈美拉汀调节生物节律的主要作用是提前时相，这个作用在褪黑素分泌高峰时作用显著，尽管其半衰期短仅为1~2小时，但已足够发挥其同步生物节律作用，效果可维持至第二天，并且不会导致日间过度镇静以及增重。阿戈美拉汀的起始剂量25mg/天，推荐治疗剂量25~50mg/天。
2.雷美尔通（雷美替胺）可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素 1型受体和 2 型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REM)，从而延长睡眠总时间，且对正常睡眠结构没有明显影响。雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。2016年《中国失眠障碍诊断和治疗指南》也将其作为第一顺位推荐。然而国内尚未上市。
5. 食欲素受体拮抗剂
Suvorexant（苏沃雷生）食欲素为脑内一种神经递质，可促进觉醒。而苏沃雷生即通过阻断食欲素来促进睡眠，在英、美。加国的指南中均将其推荐为治疗睡眠维持失眠的药物。很遗憾，国内并未上市。
五、 深度学习：睡眠的生理调节机制
人的睡眠和觉醒是由多种神经调节系统复杂融合的调控过程，与之相关的神经递质众多。包括存在于脑干的五羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸；存在于下丘脑的组胺、下丘脑分泌素；还有腺苷、伽马氨基丁酸等等。其中调节睡眠的主要活性物质有以下4种：
（1）五羟色胺：从觉醒到非快动眼睡眠再到快动眼睡眠，五羟色胺的释放逐渐减少；
（2）去甲肾上腺素：蓝斑是其主要分泌部位，对丘脑及大脑皮层有去同步化的作用;
（3）组胺：结节乳头核是其主要分泌核团，支配在脑干中促觉醒的神经调节系统；
（4）下丘脑分泌素：觉醒时其分泌增加，对巩固睡眠/觉醒，日间的睡眠发作以及抑制REM期睡眠有着重要作用。
以上四个均为促进觉醒的神经活性物质。
睡眠还有以下的生理调节机制：
1. 上行网状激活系统
上行网状激活系统信号通路主要有两条：
（1）上行至丘脑，激活丘脑中继神经元。这条上行通路系源自脑干部位的乙酰胆碱神经元，其主要位于脑桥脚（PPT）以及被盖外侧核（LDT）处，在觉醒以及REM睡眠期被激；在NREM睡眠期，PPT以及LDT的神经元活性降低，大脑皮层活性也降低。
（2）不通过丘脑，激动外侧下丘脑及基底前脑处的神经元细胞，从而激动大脑皮层细胞。此通路系源自上位脑干和下丘脑尾部的单胺能神经元，该信号通路还接受食欲素蛋白以及黑色素聚集激素的外侧下丘脑肽能神经元的信息以及含有乙酰胆碱和伽马氨基丁酸的基底前脑处神经元细胞的信息。如果该通路受损，可能造成长时间的昏睡或昏迷。
需要注意的是，每一个参与该通路的单胺能神经元细胞，在觉醒时被激活，NREM睡眠期活性降低，而在REM睡眠期完全失去活性；对于肽能神经元：食欲素蛋白神经元是在觉醒时被激活的，而黑色素聚集激素神经元在REM睡眠期被激活；其他的神经元在觉醒期，REM睡眠期处于激活状态（基底前脑神经元，大部分乙酰胆碱能神经元）
2. 下丘脑
下丘脑被认为是调节睡眠—觉醒最关键的部位，共有五组核团：外侧下丘脑分泌下丘脑分泌素的神经核团；视交叉上核（SCN，调节昼夜节律）；组胺神经核团；腹外侧视前核（VLPO）；以及位于下丘脑前部的热敏神经核团。
3. 睡眠的调节机制
（1）昼夜节律调节：视交叉上核（SCN）拥有与地球物理日几乎同步的24小时周期性特征。它根据在白天视网膜的光线信号以及夜晚松果体分泌褪黑素的情况进行重置。基于昼夜调节机制，促睡信号在清醒时不断积累，在习惯性就寝时间之前达到峰值；促觉醒信号在睡眠时不断积累，在习惯性觉醒时间之前达到峰值。
（2）稳态调节：睡眠的稳态调节可以简单的理解为觉醒时间越长，机体越疲劳，不断积累疲劳信号，提示我们该睡觉了；随着睡眠时长的增加，这些信号不断减少，于是我们的疲劳得到缓解（在这个过程中，优先补足NREM期的睡眠）。
由于上述两个调节机制的综合作用，在习惯性就寝时间之前，稳态调节对睡眠的驱动力超越昼夜节律对觉醒的驱动，驱动睡眠的启始；随着睡眠的持续，稳态调节对睡眠的驱动作用逐渐降低，而昼夜节律可以抵消这种作用的降低。而这一连贯的作用机制使我们清醒的时间维持在16小时左右，而睡眠的时间可以维持在8小时左右。
4. 睡眠的触发开关
下丘脑的腹外侧视前核（VLPO）与促进睡眠相关。VLPO含有GABA（伽马氨基丁酸，一种抑制性神经递质，入睡前首先被激活，抑制大多数促觉醒神经核团放电。
研究结果提示，VLPO是决定睡眠或觉醒的关键部位，并提出“触发开关”（flip-flop switch)学说。即觉醒状态下，单胺能神经元抑制了VLPO，因此减轻了单胺能神经元本身及下丘脑分泌素蛋白神经元被抑制的情况；而在睡眠状态下，VLPO神经元的活化抑制单胺能圣经元，减轻了VLPO神经元被抑制的程度，同时下丘脑分泌素蛋白神经元也被抑制，进一步减弱了单胺能神经元的活性。
VLPO以及单胺能神经元的这种关系形成一个典型的“触发开关”，这个开关并不稳定，可以迅速改变“开”/“关”状态，即人可以在睡眠以及觉醒状态中迅速转化，而在这种关系中，下丘脑分泌素蛋白神经元起到了稳定的作用。
下丘脑分泌素神经元的受损会引起发作性睡病，这种疾病患者的睡眠总时长无明显变化，具体表现为白天易睡，晚上易醒。
5. 内分泌系统
（1）褪黑素由松果体分泌，是与睡眠关系最密切的激素，其分泌受视交叉上核严格控制，并且光输入参与调节（在开头睡眠时长的影响因素中，纬度与此相关）。褪黑素分泌的高峰在凌晨两点左右。在行松果体切除手术术后睡眠结构发生改变。
（2）皮质醇的分泌高峰在早晨八点左右，在凌晨分泌最低。身注射糖皮质激素会引起觉醒和睡眠减少。
祝大家今夜好眠~~
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