茶碱是甲基嘌呤类药物，是一种非特异性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，具有支气管扩张（10-20μg/mL），抗炎（抑制炎症介质释放和活性、抑制炎症细胞的活性），免疫调节作用，改善气道粘膜纤毛输送能力，增加膈肌收缩力、改善通气功能的功效，同时还有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢神经系统等作用。近期在对我院住院医嘱进行点评时，抽取其中病历如下：
76岁男性，入院诊断为肺占位性病变，于2020年1月19日同时开具了多索茶碱（0.2g bid ivgtt）和复方甲氧那明胶囊（1# tid po）。
上述病例中，多索茶碱和复方甲氧那明用于肺占位性病变是否适宜？是否重复用药？
首先，对几种常见茶碱类药物的分类和区别进行归纳
目前临床已知的茶碱类药物及其衍生物有300多种，最常用的有：氨茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱等，茶碱类药物主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘，复方甲氧那明因含氨茶碱，也常用于支气管疾病的治疗。
氨茶碱
氨茶碱是茶碱与乙二胺的复盐，含茶碱77%-83%，药理作用来自茶碱，主要包括抑制PDE，减慢环磷酸腺苷(cAMP)水解速度，升高细胞内cAMP含量，也能影响内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放来调节支气管扩张，同时还能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。
适用于支气管哮喘、慢性哮喘性支气管炎、慢性阻塞性肺病等缓解喘息症状，也可用于心功能不全和心源性哮喘。用法用量：成人：iv，0.125-0.25g/次，0.5-1g/日，每次0.25g以5%GS稀释至40mL，注射时间≥10min；ivgtt，0.125-0.25g/次，0.5-1g/日，以5%-10%GS稀释；极量：一次0.5g ，一日1g 。小儿按体重2-4mg/kg，以5%-10%GS稀释后缓慢注射。二羟丙茶碱
二羟丙茶碱的平喘作用与茶碱类似，作用机制与茶碱相同，心脏兴奋作用仅为氨茶碱的1/20~1/10，对心脏和神经系统的影响较少，尤适用于伴心动过速的哮喘患者。适用于支气管哮喘、哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿等以缓解喘息症状，也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。本品能迅速被吸收，t1/2为2~2.5h，主要以原药形式随尿排出。
用法用量：ivgtt，0.25-0.75g/次，以5%或10%GS稀释。
多索茶碱
多索茶碱是甲基黄嘌呤衍生物，是一种支气管扩张剂，直接作用于支气管，通过抑制平滑肌细胞内的PDE发挥松弛支气管平滑肌、抑制哮喘的作用。松弛支气管平滑肌痉挛的作用较氨茶碱强10-15倍，并具有茶碱所没有的镇咳作用。本药腺苷受体阻断作用仅为茶碱的1/10，与茶碱相比，较少引起中枢、胃肠道及心血管等肺外系统的不良反应，但大剂量给药仍可引起血压下降等，清除半衰期为1.83h。
适用于支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。
用法用量：iv，成人200mg/次，q12h，以25%GS稀释至40mL缓慢注射（时间应在20min以上）；ivgtt，将300mg加入5%GS或生理盐水注射液100mL中，时间应在40min以上，每日一次。一般5-10日为一疗程。
■ 上述3种药物的对比见下表：
药物名称
茶碱/氨茶碱多索茶碱二羟丙茶碱
化学结构
药动学差别
氨茶碱口服易吸收，4-7h血药浓度达峰值，每日给药一次，血药浓度可维持治疗范围（5-20μg /mL）达12h，且相对较平稳。体内释放出茶碱，茶碱蛋白结合率约60%。t1/2新生儿（6个月内）＞24h，小儿（6月以上）3.7±1.1h，成人（不吸烟且无哮喘者）8.7±2.2h，吸烟者（一日吸1-2包）4-5h；本品主要在肝脏代谢，由尿排出，其中约10%为原形物。t1/2 7.63±0.89h，Tmax 1.56±0.13h，Cmax 1.20 ± 0.39μg/mL。速效，约30min起效，1.56h药物达峰浓度。广泛分布于各脏器，尤以肺的含量最高；半衰期长，可一日两次给药；代谢产物为茶碱及7-β-羟乙基茶碱，大部分原型经尿排出。本品能迅速吸收，t1/2为2-5h，主要以原形随尿排出。
异同点
■ 氨茶碱、二羟丙茶碱以及多索茶碱均为茶碱的衍生物，通过松弛支气管平滑肌达到平喘的作用。■ 氨茶碱水溶性高，可制成注射剂使用。■ 二羟丙茶碱虽然是茶碱衍生物，但体内不能代谢成茶碱，不被肝脏微粒细胞色素P450同工酶代谢，药物相互作用较少；平喘作用比茶碱稍弱，对心脏和神经系统的影响较小，更适合伴心动过速的哮喘患者。pH 4.0-7.0，近中性，氨茶碱不能配伍的某些药物，二羟丙茶碱可能可以配伍，临床上有口服和注射制剂。■ 多索茶碱为非腺苷受体拮抗剂，无依赖性，中枢和胃肠道等肺外系统的不良反应小，不影响心功能，起效迅速，药效持续时间长，对急性支气管痉挛患者，可迅速缓解症状。
适应症区别
■ 茶碱适用于缓解成人和3岁以上儿童的支气管哮喘的急性发作及维持治疗，缓解阻塞性肺病伴支气管痉挛的症状。■ 氨茶碱的药效成份是茶碱，二者适应证相同。用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状；治疗急性心功能不全和心源性哮喘。■ 二羟丙茶碱用于支气管哮喘、喘息型支气管炎，特别适合伴有心动过速的哮喘患者，还可用于心源性肺水肿引起的喘息。■ 多索茶碱用于支气管哮喘、喘息性支气管炎及其他伴支气管痉挛的肺部疾病，支气管舒张作用优于茶碱、氨茶碱
复方甲氧那明胶囊复方甲氧那明胶囊为复方制剂，每粒含盐酸甲氧那明12.5mg，那可丁7mg，氨茶碱25mg，马来酸氯苯那敏2mg。
甲氧那明抑制支气管痉挛，缓解哮喘发作时的咳嗽；那可丁为外周性止咳药，可抑制咳嗽；氨茶碱可抑制支气管痉挛，同时可抑制支气管黏膜肿胀，缓解哮喘发作时的咳嗽，使痰易咳出；马来酸氯苯那敏有抗组胺作用。本品配伍不仅可减轻咽喉及支气管炎症等引起的咳嗽，还可缓解哮喘发作时的咳嗽，有利于排痰。
适用于支气管哮喘和哮喘性支气管炎及其他呼吸系统疾病引起的咳嗽、咳痰、喘息等症状。
用法用量：15岁以上，2粒/次，tid，饭后口服；8-15岁，1粒/次，tid，可适当增减。
多索茶碱和复方甲氧那明用于
肺占位性病变是否适宜？
研究表明[1-3]，在吸入糖皮质激素治疗的慢阻肺急性加重风险的成人中，低剂量茶碱并未减少1年内慢阻肺急性加重的发生率，也并未显著降低平均恶化次数。因茶碱类药物治疗窗较窄，副作用多，故2017年GOLD报告已经不建议应用于治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者[4]。
然而茶碱代谢存在种族差异，血浓度个体差异较大，与美国研究相比，中国人群的药物总清除率和排出率常数均低于美国人群，中国人群使用低剂量茶碱即可达到有效作用，同时副作用较少；低剂量茶碱和吸入激素联合应用可以达到和中等剂量吸入激素同样的治疗效果，同时可明显减少激素的副作用[5]。
茶碱类药物扩张支气管作用不如β2受体激动剂和抗胆碱能药物，为二线用药，在β2 受体激动剂、抗胆碱能药物治疗12~24h后，病情改善不理想则可加用茶碱类药物，适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳的患者及某些较为严重的AECOPD患者[6]。
对于该病例，患者并无支气管痉挛及哮喘存在，肺占位性病变不是多索茶碱及复方甲氧那明应用指征，药物适应症不适宜。
多索茶碱联合复方甲氧那明
是否重复用药？
复方甲氧那明胶囊每天3次用药，即每日服用氨茶碱75mg。复方甲氧那明胶囊可用于镇咳、祛痰、平喘作用；多索茶碱不但具有扩张支气管、抗炎、免疫调节、改善肺通气功能，还具有氨茶碱所不具备的镇咳作用。临床考虑患者肺占位性病变可能引起咳嗽，多索茶碱与复方甲氧那明均有镇咳作用，不良反应较茶碱均较少，同属于茶碱衍生物，两者合用系重复用药，选其一即可。
同时从经济学角度考虑，多索茶碱注射液（**铭，开封***药业有限公司）每瓶约24元，复方甲氧那明胶囊（**美，第一***制药有限公司）60粒/盒，约41元/盒。相同药效作用下，多索茶碱（0.2g bid）价格约为48元，而复方甲氧那明胶囊（2# tid）价格约为4.2元。相比之下，复方甲氧那明胶囊较多索茶碱经济实惠，且复方甲氧那明兼顾了多索茶碱所具有的镇咳、祛痰、抗过敏、支气管扩张等作用。两者联合治疗并不优于单药治疗，无需联合用药，该患者如确实需要使用茶碱类药物，药师建议单用复方甲氧那明胶囊即可。
参考文献：[1] Devereux G, Cotton S, Fielding S, et al. Effect of theophylline as adjunct to inhaled corticosteroids on exacerbations in patients with COPD[J]. JAMA, 2018, 320(15): 1548-1559.[2] Criner GJ, Celli BR. Failure of low-dose theophylline to prevent exacerbations in patients with COPD[J]. JAMA, 2018, 320(15): 1541-1542.[3] The L R M. The death of low-dose oral theophylline for COPD?[J]. The Lancet Respiratory medicine, 2018, 6(7): 479.[4] Vogelmeier C, Criner G J, Martinez F J, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2017, 195(5): 557-582.[5] Huang D, O'Brien RG, Harman E, et al. Does aminophylline benefit adults admitted to the hospital for an acute exacerbation of asthma?[J]. Annals of internal medicine, 1993, 119(12): 1155-1160.[6]慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年)[J].国家呼吸杂志, 2017, 37(14): 1041-1057.
姜华侨
药学硕士，药师/执业药师
复旦大学附属金山医院 ICU临床药师
2018年于上海瑞金医院临床药师进修，获得临床药师资格证，审方药师资格证，药物临床试验质量管理规范证书等，主要从事ICU抗感染及合理用药。共发表SCI论文两篇，中文核心期刊论文两篇。
End
