《Cell》子刊：乳酸可以促进肿瘤生长

说到乳酸，更多人的第一印象或许还停留在生物化学里面糖酵解过程里作为一种代谢产物。但如果说乳酸在肿瘤中起什么作用角色，我想大多数人跟我一样对此一无所知吧。

近日，Cell旗下子刊《Trends in Biochem Sci》（影响因子=15.678）online一篇名为《Lactate:A Metabolic Driver in the Tumour Landscape》的综述文章为我们了解乳酸在肿瘤中的角色提供了重要参考，综述中作者探讨了乳酸在塑造肿瘤和肿瘤相关细胞的行为和表型中的功能作用的最新发现，并描述了靶向乳酸转运和肿瘤代谢的潜在临床方法。

笔者对文章作一个简单的介绍，预知细节如何，还请去原文了解。

首先看下文章的亮点：

1. 在肿瘤环境中，乳酸不再视为来自发酵细胞代谢的废物，而是作为可以影响肿瘤周围和募集到的每个细胞行为的强大分子；

2. 乳酸在癌细胞和非恶性细胞之间或者在癌细胞之间建立代谢偶联，从而维持肿瘤生长。

3. 乳酸在抑制招募到肿瘤部位的过多免疫细胞介导的免疫监视中起关键作用。

4. 靶向乳酸代谢和转运体是一个潜在的肿瘤治疗方法。

乳酸是不是代谢废物？

乳酸除了作为代谢物外，它在肿瘤微环境中还有多种用途，包括细胞间的信号传导，表观遗传重编程和营养。糖酵解的癌细胞和肿瘤相关成纤维细胞（CAF）在肿瘤中占据的比例最大，出于营养的原因，也是产生乳酸的主要来源。

相比之下，M1巨噬细胞和糖酵解T细胞在肿瘤中的比例就低多了，但他们同样产生乳酸，将其用于细胞的信号传导和表观遗传修复。

作者在文章中指出，乳酸在肿瘤中有这些作用：

1. 作为一种富含能量的底物；

2. 作为一种能影响表观遗传的分子；

3. 作为一种可以被膜受体“感觉到”的可溶性激素。

乳酸可重新激活肿瘤微环境并为恶性肿瘤提供动力

在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞可能遇到营养和氧各种条件的限制，并且发展出相应的策略以克服这些限制。这种策略可以是细胞自主的，也可以是非细胞自主的。值得注意的是，肿瘤微环境中的细胞间代谢串扰能够支持癌症的大多数标志性特征，并且可能损害抗肿瘤免疫力。

作者在文章谈到，表达MCT4的缺氧细胞和表达MCT1的氧合细胞之间的代谢共生会激发小鼠和人类模型对抗血管生成治疗的抗性，其中对mTOR通路的抑制是一种选择性方法，可破坏对抗血管生成抑制剂具有抗性的血管周围MCT1阳性亚群，从而解除对抗血管生成药物的抗药性。而相反，PI3K/mTOR抑制剂的抗药性发生在乳腺癌细胞中，乳腺癌细胞积极参与乳酸氧化，这是一种代谢适应性途径，用于适应可用葡萄糖的波动。

另外，由癌细胞塑造的富含乳酸盐的环境能够将募集的巨噬细胞驯化成M2极化的肿瘤相关巨噬细胞，使得体内肿瘤生长更有优势。乳酸还被确定为导致肿瘤微环境免疫抑制的关键组分。

乳酸也可以影响肿瘤细胞的信号机制，例如：GPR132作为一种乳酸感受器/受体，特别是在巨噬细胞中，它对过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）的抑制性控制较为敏感，通过促进M2表型转换调节乳腺肿瘤-巨噬细胞相互作用，从而促进肿瘤转移。作者在关于靶向乳酸代谢治疗肿瘤时也谈到，一种潜在的有效治疗方法是靶向介导丙酮酸转化为乳酸的乳酸脱氢酶（LDH），特别是由于LDHA是糖酵解肿瘤中表达的主要同工酶，因此一系列靶向LDHA的化合物也在临床前模型中被提出来并且得到验证。

Ippolito, L., Morandi, A., Giannoni, E., & Chiarugi, P. (2018). Lactate: A Metabolic Driver in the Tumour Landscape. Trends in Biochemical Sciences.

1		11	肠道菌群
2		12
3	circRNA	13
4		14
5		15
6		16	外泌体
7	SNP	17	氧化应激
8		18
9		19
10		20