单角子宫是单侧苗勒管发育异常导致的一种先天子宫发育畸形，其发病率占所有子宫发育畸形的5%~13%，在普通人群中的发生率约为0.1%，在不孕人群中的发生率约为0.5%［1-2］。一般单角子宫侧输卵管和卵巢发育正常，对侧可伴残角或无残角，常合并对侧卵巢发育和肾脏发育异常。单角子宫女性月经及性生活多正常，部分患者可自然受孕并分娩，但由于子宫腔容积、形态、子宫肌层发育和血供受限等因素，其不孕症的发生率高于普通人群及其他子宫畸形，并且与早期流产、子宫残角妊娠、宫内胎儿生长受限和早产等不良妊娠结局有关［3-4］。近年来随着辅助生殖技术的飞速发展，单角子宫不孕患者的助孕方法和妊娠结局逐渐受到了关注。
卵巢异位通常是指一侧或双侧卵巢低于或高于正常盆腔位置，多位于腹腔或腹膜后［5-6］。既往文献报道，卵巢异位在子宫畸形患者中的发生率为13.3%~25%，在Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser综合征中的发生率为20%，在单角子宫中的发生率可高达42%［5-6］。以往我们对单角子宫患者行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）前的评估重点是明确子宫畸形的类型及有无残角、残角是否有宫腔与主宫腔相通、单角侧宫腔容积等，对此类患者卵巢的发育、大小及位置的关注较少；特别是对于单角子宫无残角型患者，如阴道超声未能探及对侧卵巢，容易经验性地认为对侧卵巢同时缺失而可能漏诊卵巢异位。本文通过对近5年在武汉大学人民医院生殖医学中心就诊的76例单角子宫IVF助孕患者中共2例单角子宫合并卵巢异位患者的IVF病历资料进行回顾性分析并文献复习，旨在探讨单角子宫与卵巢异位的关系及此类患者行IVF的临床助孕策略。
资料与方法
病例1
28岁，原发不孕2年，平素月经周期规则，周期28~33 d，经期6~7 d，有轻度痛经。既往无盆腹腔手术史。
辅助检查示：经阴道子宫附件超声提示左侧单角子宫，大小约51 mm×41 mm×37 mm，左侧卵巢可见，未见右侧残角子宫及卵巢；行子宫输卵管造影提示左侧单角子宫，左侧输卵管通畅；进一步行子宫附件腹部超声时发现盆腔异位肾；核磁共振（magnetic resonance imaging， MRI）提示左侧单角子宫，盆腔异位肾，右侧髂窝区附件结构（图1）。
患者反复间断监测排卵6个周期提示左侧卵巢有排卵但未孕，男方精液常规正常，转行IVF-ET助孕治疗。月经第2日左侧卵巢窦卵泡计数（antral follicle count， AFC）7个，抗苗勒管激素（anti- Müllerian hormone， AMH）水平为5.20 μg/L，行长方案超促排卵，降调节16 d复查性激素达降调节标准，促性腺激素（gonadotropin， Gn）启动日左侧AFC为9个，右侧卵巢阴道超声未探及。Gn（Gonal-F，瑞士默克雪兰诺公司）启动量150 U，Gn刺激6 d时右侧卵巢直径≥10 mm卵泡6个，血清雌激素水平为3 840.2 ng/L。
由于患者雌激素水平与卵泡发育个数不相符，且患者诉右侧腰部胀痛，使用腹部超声探查盆腹腔时右侧腹部平脐水平发现多卵泡发育的卵巢回声（图1）。调整Gn剂量并继续超促排卵至第9日，左、右侧卵巢内直径≥14 mm卵泡数分别为9个和17个，雌激素水平为10 695 ng/L，使用人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG，珠海丽珠公司）8000 U扳机后36 h取卵，分别经阴道超声引导下取卵从左侧卵巢获卵10个、经腹部超声引导下取卵从右侧卵巢获卵9个，共计19个。IVF受精11个，正常卵裂10个，第3日胚胎数9个（8Ⅰ×3、8Ⅱ×3、7Ⅱ、5Ⅲ、4Ⅱ）。患者因卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）风险取消新鲜胚胎移植，全部胚胎转行囊胚培养，第5日冻存囊胚6个（4BB×2、4BC×2、4CB和5BB）。
3个月后患者行人工周期准备内膜，冻胚移植单囊胚（5BB）未孕；2个月后再次人工周期准备内膜解冻单囊胚（4BB）移植，移植后12 d查血hCG为215.7 U/L，移植后30 d超声提示宫内单胎妊娠。后续随访患者妊娠期无明显异常，于妊娠36周剖宫产分娩一健康活婴（表1和表2）。
病例2
32岁，原发不孕3年，月经周期35~40 d，周期4~5 d，无痛经。无盆腹腔手术史。体质量指数（body mass index， BMI）为26.7 kg/m2。
曾在外院行阴道超声提示左侧单角子宫，左侧卵巢可见，未见右侧卵巢；子宫输卵管造影提示左侧单角子宫，左侧输卵管通畅。
患者经3个周期的促排卵治疗提示左侧卵巢有优势卵泡排卵但未孕，男方精液常规正常。后来本院就诊行经阴道超声联合腹部超声显示左侧单角子宫，大小约51 mm×38 mm×40 mm，左侧卵巢35.8 mm×16.5 mm，右侧腹腔脐下2 cm水平发现右侧卵巢，大小约37.5 mm×11.3 mm，右肾缺如（图2）。血清AMH值为1.66 μg/L，月经第2日左侧卵巢AFC 4个。
患者遂行IVF助孕，拮抗剂方案促排卵，Gn启动日左侧AFC 5个，右侧AFC 7个。Gn启动量为225 U，Gn刺激第6日阴道超声联合腹部超声提示左、右侧卵巢直径≥10 mm卵泡数分别为3个和6个，血清雌激素水平为853.8 ng/L；hCG扳机日（Gn刺激第10日）左、右侧卵巢内直径≥14 mm卵泡数分别为2个和6个，雌激素水平为2 217.1 ng/L，患者诉腰部酸胀感，hCG 10 000 U扳机36 h后经阴道和腹部联合采卵获卵5个（其中左侧卵巢获卵1个，右侧卵巢获卵4个），IVF受精3个（均来源于右侧卵巢卵子），卵裂3个，第3日胚胎为7Ⅱ、6Ⅲ和5Ⅱ，继续囊胚培养有2个囊胚（3BB，4CB）形成，因患者内膜因素（7 mm，C型）取消新鲜胚胎移植，冻存2枚囊胚。
4个月后患者行人工周期准备内膜，冻胚移植1枚囊胚，移植后35 d超声提示宫内早孕，胚胎停育，行药物流产（表1和表2）。
讨论
单角子宫是一种常见的女性生殖道畸形。在女性生殖器官的形成过程中，原始性腺和生殖管道的发生和发育是两个密切联系而又相互独立的系统。在胚胎第3~4周时，胚胎卵黄囊内胚层中的原始生殖细胞沿背部上皮凹陷逐渐向生殖嵴移行分化为原始生殖腺；在胚胎第6~8周，如缺乏Y染色体性决定区睾丸决定因子，原始性腺即分化为卵巢。女性生殖管道的发育源于苗勒管，在卵巢分泌的雌激素的影响下，苗勒管头段形成两侧输卵管，中段和尾段合并构成子宫和阴道上段。如一侧苗勒管出现发育异常，则可能导致单侧子宫和输卵管的发育不全或缺如，从而影响生殖功能。尽管来源于生殖嵴的卵巢发育理论上是独立于苗勒管发育之外，但卵巢的发育与子宫之间仍保持恒定的尾侧关系；对于子宫畸形患者，生殖管道的发育异常与卵巢发育的关系已为学者们关注。
卵巢异位是指卵巢在发育移行过程中下降异常，没有降至真骨盆腔而异位于髂血管分叉水平以上，其具体发生机制不清，发生率为0.3%~2%［7-8］。卵巢异位在普通人群中非常罕见，但文献显示在先天子宫发育畸形患者中，其发生率显著高于正常子宫人群［6,9-10］。Dabirashrafi等［9］的研究显示，经腹腔镜探查子宫畸形患者发生卵巢异位的概率为13.3%，其中子宫缺如和不对称型子宫（单角子宫）患者的发生率为22.3%，而正常子宫人群中卵巢异位率仅为0.5%［9］。Allen等［10］对65例子宫畸形的患者进行MRI检查显示有18%（12例）患者卵巢位置高于髂血管分叉水平，其中，单角子宫12例有25%（3例）卵巢异位，而同期64例正常子宫者仅3%患者的卵巢异位。Ombelet等［5］的研究显示单角子宫患者卵巢异位的发生率可达40%。尽管目前的研究均为小样本流行病学数据，但研究结果显示单角子宫患者可能是发生卵巢异位的高危人群。本中心近5年有76例单角子宫行IVF助孕的患者，其中12例单角无残角型中有2例出现卵巢异位，提示单角子宫无残角型患者可能更易发生卵巢异位。
与既往因过度肥胖、盆腹腔手术史及炎症粘连导致卵巢受牵拉位置上移不同［11］，单角子宫患者卵巢异位是先天发育畸形，其卵巢异位的变异范围更大，位置更高。有病例报道卵巢可异位于骨盆边缘、腹股沟管、阑尾旁、肝脏下方及包埋于结肠系膜中等［12-16］。卵巢异位的诊断主要依靠超声、MRI或腹腔镜检查。超声经济简便，对于疑似卵巢异位的患者，阴道超声联合腹部超声可有效发现异位的卵巢，但对于卵巢位置较深或极为隐蔽者，超声可能不易发现；MRI和腹腔镜可以对卵巢进行准确定位，但相对价格偏贵，且腹腔镜有创，各有利弊。有文献显示，对可疑卵巢异位患者，采用克罗米芬促排卵刺激卵巢卵泡发育，促排卵后再行腹部超声或MRI可更清晰地显示卵巢的结构和位置，提高阳性诊断率［17］。
尽管单角子宫不是不孕的绝对指征，Ombelet等［18］也曾报道有1例患者异位于腹腔（MRI显示位于平腰大肌和髂肌交点水平）的卵巢排卵后成功妊娠并分娩，但单角子宫患者更易发生不孕和流产。本研究中2例原发不孕患者均为苗勒管发育异常导致的左侧单角子宫畸形、右侧无残角，经阴道超声不能探及右侧卵巢，经腹部超声及MRI检查显示右侧卵巢高异位于腹腔，行IVF助孕给予促排卵后异位卵巢出现了多卵泡发育，我们通过经阴道和腹部联合取卵成功获卵并形成可利用胚胎，其中1例冻胚移植后获得了单胎妊娠并于妊娠36周剖宫产分娩，1例发生自然流产。
因此，对于单角子宫的不孕患者，在行IVF助孕前，除了注意评估子宫容积、内膜厚度、有无残角之外，应常规筛查双侧卵巢的大小、位置及窦卵泡的情况。一旦经阴道超声未能探及单/双侧卵巢，应进一步行腹部超声及MRI筛查排除卵巢异位的可能，特别是不要放弃对单角无残角型患者对侧卵巢的探查。
单角子宫并卵巢异位的患者，在行IVF前如未能发现卵巢异位，在后续超促排卵和采卵中，可能会导致一侧卵巢发育卵泡的丢失，特别是对于本身卵巢储备功能欠佳的单角子宫患者尤为珍贵，例如病例2患者，绝大多数获卵来自异位卵巢。Angelova等［14］曾报道过1例左侧单角子宫患者行IVF超促排卵取卵4 d后因腹胀行腹部超声探查发现肝脏下方呈现右侧卵巢伴多个黄体囊肿形成。本研究中，病例1患者在IVF前曾行MRI检测到了右侧腹腔疑似异位的卵巢结构，但在超促排卵前及超促排卵早期没有引起足够的重视，Gn刺激6 d后因过高的雌激素水平与左侧发育卵泡个数不对称，患者诉右侧腰部胀痛才引起足够的重视，进一步腹部超声探查到了多卵泡发育增大的右侧卵巢。病例2在外院就诊时亦出现漏诊，来本院行IVF治疗前行阴道超声检查发现左侧单角子宫的同时，立即行腹部超声探查，于右侧腹腔发现了异位的卵巢。在进入IVF超促排卵过程中一直同步监测右侧卵巢卵泡发育情况，并联合经腹部穿刺取卵顺利获卵。此2例患者均诉促排卵过程中腰部胀痛，故对于单角子宫患者在IVF前阴道超声一侧卵巢未探及且超促排卵过程中感腰腹胀痛者，要特别警惕异位卵巢的可能，此时超促排卵后多卵泡发育的卵巢也极易在行腹部超声或MRI时被发现。
此外异位卵巢多呈现多囊样卵泡状态［6,9］，本研究中2例患者彩色超声探查患者双侧卵巢大小相似，其内均见丰富血流信号，腹腔异位卵巢的反应性均好于未异位侧卵巢，取卵后可获得优质胚胎，提示卵巢异位不影响卵巢反应性和胚胎发育潜能。但腹腔异位卵巢随呼吸运动其位置会随之出现一定幅度的变化，在腹部穿刺取卵时获卵率可能会低于经阴道穿刺取卵。临床上对于行IVF-ET助孕的单角子宫患者，无论对侧是否存在残角，应常规超声探查双侧附件情况排查卵巢异位，因为超促排卵后即使是单侧异位卵巢卵泡的遗漏都可能明显影响获卵率，若能早期发现并诊断卵巢异位，IVF超促排卵时同步监测卵泡发育并经阴道联合经腹部采卵，可最大程度上增加患者获得妊娠的机会。
综上所述，单角子宫畸形患者行IVF-ET助孕时，应常规超声探查对侧残角和附件情况，如阴道超声未发现单/双侧卵巢，应辅助腹部超声或MRI探查排除卵巢异位可能；克罗米芬促排卵后再行腹部超声或MRI检查可提高阳性发现率。卵巢异位的单角子宫患者在超促排卵时应同步监测双侧卵巢的卵泡发育情况，可行经阴道和经腹部联合取卵以最大程度增加患者获卵率和妊娠机会。
参考文献
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来源：中华生殖与避孕杂志
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