[研究] 恶性胶质瘤的放射治疗

作者：南京医科大学第一附属医院放疗科 副主任医师 曹远东；《神外前沿》发表此文已获得作者授权

1．高级别脑胶质瘤的放射治疗

Kristiansen 等[i]和Walker等[ii]的两个多中心III期临床试验结果表明：放疗组对比支持治疗组生存时间分别为9个月vs.3.5 个月;10.5个月vs.5.2个月，其差异具有统计学意义（I级证据），为胶质瘤术后放疗奠定了基础。高级别恶性胶质瘤达99%切除后，可以使肿瘤细胞负荷由109降低至107，术后辅助放化疗，有助于延长患者生存期（I级证据：Stewart 2002）。

1.1 放射治疗适应症：

所有高级别胶质瘤术后均应辅以放疗。对于不能手术或拒绝手术的确诊患者，也可作单纯放疗。

肿瘤评估：肿瘤的生长部位、侵犯范围、手术切除的完全程度及切除范围决定术后放疗的剂量及靶区范围，因此肿瘤手术前后的评估对于放疗计划的制定具有非常重要的意义。术前应采用MRI多序列成像，存在MRI检查禁忌时应采用CT平扫 增强扫描，尽可能多的获取肿瘤影像学信息。为准确评估手术切除程度，推荐于手术后72小时内复查MRI/CT，若以手术前和手术后影像学检查的容积定量分析为标准，评估胶质瘤切除范围。高级别恶性胶质瘤的MRI的T1WI增强扫描是目前公认的影像学诊断“金标准”。

1.2放疗时机

术后放疗开始时间与疗效密切相关。Do等[iii]研究放疗开始时间对高级别胶质瘤总生存的影响，发现每延迟放疗1天，死亡风险增加2%。Irwin C等[iv]的一项回顾性研究发现，术后2周开始放疗，中位生存期为58周，术后4周开始放疗，中位生存期为54周，术后放疗延迟时间越长，患者生存期越短，因此推荐经手术切除后尽早开始放射治疗作为恶性胶质瘤综合治疗的标准方案。

1.3放疗靶区 

过去采用全脑放疗，然后局部瘤床加量的常规放疗技术，操作简单，没有定位问题，不存在确定CTV范围的困难，但全脑放疗无生存优势，且增加了放疗的毒性，生活质量显著下降。随着影像技术及放疗技术的迅猛发展，已过渡到采用三维适形放疗(3D-RT)或调强放疗(IMRT)，以最大的可能复发区域为靶区，尽可能提高靶区的治疗剂量，同时可更好地保护正常脑组织，减少放疗的急性反应和远期反应，提高生活质量。Kita等[v]报道了RCT结果：WBRT40Gy 局部补量18Gy和局部放疗56Gy在生存时间上无差别（I级证据）。Phillips等[vi]的研究结果（RCT）：36例局部照射60Gy/30次和32例全脑照射35Gy/10次，中位生存期分别为10.3 月、8.7月（P = 0.13）（I级证据）。因此，目前高级别胶质瘤的放疗推荐局部放疗。

局部放疗最大的困难是最初临床靶区（CTV1）的确定。目前的影像技术仍无法准确定位肿瘤的真正边界，因此在确定CTV1时是否需要包括瘤周的水肿区成为争议的焦点。国外有学者通过针刺活检观察结果表明，病理学级别在Ⅱ级以上的胶质瘤瘤体周围水肿带内均有瘤细胞浸润，故认为胶质瘤的水肿范围是胶质瘤浸润的实际范围。随着MRI技术的发展，肿瘤边缘的定义可能会改变。Pirzkall等研究显示88%的病人中代谢活跃的肿瘤可扩展至MRI-T2相定义的区域外。因此，对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化的肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并外扩约2cm，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤外2cm。RTOG推荐CTV1需包括瘤周水肿区外2cm区域，给予46Gy，缩野的CTV2需在GTV外扩2cm，剂量至60Gy[vii]。

欧洲癌症研究和治疗组织EORTC推荐的CTV设定并不强调一定要包所有瘤周水肿区。许多临床研究表明，恶性胶质瘤具有原位复发的特点。Hochberg等[viii]研究了35例死亡前2月内有CT扫描的患者，78% GBM 复发病灶在原发肿瘤床2cm 内，56% 在CT显示的肿瘤外1cm内，42例有连续 CT 扫描的GBM，90%的复发病灶在原发肿瘤外2cm内。最新的III期临床试验RTOG0525/EORTC26052-22053的结果经COX分析显示：总生存时间与所采用的两种放疗靶区设定方法(EORTC/RTOG)无关[ix]。Chang EL等[x]报道了美国MD Anderson医院靶区设定方法是CTV1为GTV外扩2cm，并不刻意去包全瘤周水肿区，照射剂量为50Gy；而缩野的CTV则仅包括GTV外0.5cm，给予10Gy，结果，局部失败方式与RTOG设定方法相似（野边缘及野外复发均为10%）。意大利Sant Andrea医院提出一套类似于MD Anderson医院的靶区设定方法，CTV1也是在GTV外扩2cm，若CTV1体积>250cm3，则CTV1照射至50Gy后缩野至GTV外1cm（CTV2）剂量至60Gy，其结果与MD Anderson医院一致。

作为发展方向，靶区确定将从物理学勾画向生物学勾画转变。一项对39例术后患者进行放疗的研究表明，其中74% 的患者使用蛋氨酸（MET）-PET 发现的肿瘤体积比T1 增强MRI发现的肿瘤体积要大。利用结构影像学和代谢影像学参数确定生物靶区，在恶性胶质瘤术后有活性的肿瘤残留和勾画靶区方面，MET-PET有指导放疗的意义（循证医学Ⅱ级证据）。

1.4 放疗剂量 

Walker MD等[xi]按脑瘤协作组（Brain Tumor Cooperative Group，BTCG）方案治疗的420例病人的数据，进行了剂量-效应的分析，总剂量从50Gy提高到60Gy时，治疗组病人的中位生存期从28周升至42周（I级证据）。Bleehen NM等[xii]分析了443例病人，总剂量60Gy/30次与45Gy/20次相比，1年生存率分别为39%和29%( P = 0.04)，中位生存期分别为12个月与9个月，P = 0.007（I级证据），这两个研究说明在45Gy～60Gy的剂量区间，疗效与剂量呈正相关，给予60Gy是合适的。对于60Gy以上继续提高剂量能否继续提高疗效呢？

RTOG 7401/ECOG 1374把超过600例的患者随机分成60Gy和70Gy组，总生存没有差异，中位生存期分别为9.3月和8.2月（I级证据），高剂量组反而降低。在一项随机前瞻性试验中，Souhami等[xiii](RTOG9305)分析了203例GBM患者，在常规放疗60Gy辅以BCNU化疗后，比较接受和未接受立体定向放射外科SRS的疗效，靶区为术后残留病灶，根据肿瘤大小照射剂量从15～24Gy不等，中位生存期未见显著差异（13.5和13.6个月，P=0.57）（I级证据）。采用3D-CRT或IMRT推高放疗剂量在临床也未显示疗效上的优势。Chan等采用IMRT推量至70-90Gy，未见获益（ II级证据）。

采用近距离放疗增加肿瘤照射剂量也无获益。Laperriere等[xiv]采用近距离放疗对常规放疗后的恶性胶质瘤病人推量，将病人随机分为两组，一组仅行外照射（50Gy，25次，n=69），另一组为外照射后行临时的立体定向植入125I，使肿瘤周围最低剂量达60Gy（n=71）。中位生存期在两组间无显著差异（13.8月，13.2月，P=0.49）（II级证据）。Selker等[xv]报告的另一项随机前瞻性试验(Brain Tumor Cooperative Group National Institutes of Health) BTCG8701的结果，也支持以上结论（I级证据）。也有少数研究显示高剂量的好处，如Tanaka等[xvi]采用适形放疗分为60Gy、70Gy-80Gy高剂量组，GBM的2年生存率分别为11.4%、38.4%；AA的2年生存率分别为44.1%、78.1%，5年生存率分别为14.7%、51.3% （Ⅲ级证据）。

在一定的剂量范围内，增加照射剂量可以获得生存优势，但在常规放疗总剂量大于60Gy后，未显现益处。尽管3D-CRT或IMRT具有提高靶区适形度，更好的保护正常组织，给予更高的放疗剂量，而且不增加周围组织的危险的优势，但这些推高剂量的方法，其疗效尚未得到证实，在应用时应慎重，仅限于临床研究。因此，目前推荐的放疗总剂量为54~60Gy，分割30-33次。立体定向放疗只可作为常规外照射后的局部推量或作为复发肿瘤治疗的选择。

1.5 剂量分割   

分割方式的改变对生存率无影响。Carsten 等[xvii]对1997年1月-2002年6月发表的超分割或加速超分割的21个临床研究进行了荟萃分析，结果未显示改变分割方式较常规分割放疗有提高生存的优势（I级证据）。许多研究也得出相似的结果（I级证据）。RTOG83-02研究是一项前瞻性随机的I/II期试验，对747例恶性胶质瘤病人采用超分割/加速超分割放疗，总剂量分别为64.8Gy，72Gy，76.8Gy和81.6Gy，均为每日2次，每次1.2Gy，而加速超分割放疗给予总剂量分别为48Gy，54.4Gy，每日2次，每次1.6Gy，最终结果中位生存期在治疗组间未见显著差异（ I级证据），1998年RTOG8302的这一结果引出III期临床试验，比较常规放疗60Gy，每日1次，共30次和超分割放疗72Gy，每日2次，每次1.2Gy，共60次完成，同样未发现生存差异（ II级证据）。基于以上研究，对于分次剂量，短程大分割及加速超分割均未较常规分割显著改善高级别胶质瘤的OS，因此，推荐对高级别胶质瘤行常规分割放疗。

1.6 同步放化疗 

欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）和加拿大国立癌症研究院(NCIC)的大规模Ⅲ期临床试验证实多形性胶质母细胞(GBM)患者在术后标准放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步化疗后继以6周期TMZ辅助化疗，中位生存期从12个月增加到15个月， 2年生存率由10.4%提高到26.5%，一系列的研究也证实了这个结果。美国国家综合肿瘤网（NCCN）指南、欧洲恶性胶质瘤指南、加拿大GBM共识等均将恶性胶质瘤的术后放化疗作为恶性胶质瘤的标准治疗方案（Ⅰ级证据，强烈推荐）。该方案具体是：放疗的整个疗程应同步化疗，口服替莫唑胺75 mg/m2，疗程42天。应在放疗前约1小时给与；放疗过程中，在不接受照射日仍应按照相同时间用药。放疗结束后4周，辅助替莫唑胺治疗，用药方法：150mg/m2，连续用药5天，28天为一个疗程 ，同时检测血液系统并发症，若耐受良好，则增量至200mg/m2。一般在3个疗程的辅助化疗后应该进行临床和影像学的评估，若有假性进展，则推荐继续服药至6个疗程。对于治疗中有持续改善的患者可以考虑延长治疗周期。若3个疗程后有复发，则建议再手术或改用其他化疗方案。

1.7 放疗疗效评估

恶性胶质瘤经放疗或同步放化疗后，可出现多种影像学变化，如无进展，早期进展，假性进展，复发，放射性坏死等，其中假性进展常在治疗中或治疗后很快一段时间内出现，在临床诊疗过程中应予重视。

（1）假性进展：

在恶性胶质瘤放疗后，特别是联合TMZ治疗后，常常出现原有增强病灶体积变大，甚至出现新的增强病变的现象，但未经任何治疗即可逐渐消退，由于这一表现在影像上酷似肿瘤进展，故称此现象为假性进展。2006年Chamberlain等定义HGG同步放化疗后的此现象为Pseudo-Progression (PsPr)。

（2）假性进展的临床特征：

假性进展多见于治疗结束后2个月内，为治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，发生率与放疗剂量、化疗有关，是否与年龄、照射体积有关尚不明确。多无临床症状和体征，和传统概念的放射性坏死相比，即使不予治疗也可缩小或保持稳定。

（3）PsPr/ PD的鉴别：

临床症状和体征的变化不能预测和判断复发和假性进展。由于胶质瘤放化疗后假性进展、复发和坏死等多种反应常同时并存，但目前的影像学检查手段，如MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET对其鉴别帮助不大，因此，特别强调医生临床经验的重要性。新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸对其鉴别帮助较大。

（4）假性进展的发生率：

单纯放疗后有9%的患者发生假性进展； 替莫唑胺联合放疗有21%～31%的患者出现假性进展，联合放化疗假性进展发生率高于单纯放疗， MGMT低表达者或MGMT甲基化者假性进展发生率也明显增高，提示假性进展的发生意味着生存时间的延长。

（5）替莫唑胺联合放疗后出现早期疾病进展的处理：

如患者在化/放综合治疗后发生无临床症状的进展性病变，原则上应继续使用替莫唑胺辅助化疗。如患者有临床症状，或增强病变短期快速增大应考虑活检或手术。如术中发现病变主要为坏死灶，则有理由继续替莫唑胺辅助化疗。

高级别胶质瘤放射治疗技术小结：

1、建议术后尽早开始行同步放化疗，TMZ 75 mg/m2/d，持续整个放疗疗程；

2、推荐适形或调强技术下的局部放疗，靶区GTV为MRI T1增强图像显示的术后残留肿瘤和（或）术腔，第一阶段临床靶体积（CTV1）为GTV三维外放2～3cm，不必包括整个水肿带，第二阶段临床靶体积（CTV2）为GTV三维外放1~1.5cm，PTV1/PTV2为CTV1/CTV2三维外放0.3cm～0.5cm（结合各单位摆位情况）。在重要部位，如脑干、视交叉，GTV适当外放，不能使高剂量区落在重要部位。

3、照射剂量：选用6～8MV-X线照射，95%的等剂量线满足PTV1=45-50Gy/25-28次，PTV2 =60Gy/30-33次，每次1.8Gy-2Gy，每周5次。危及器官限量：脑干、视交叉、垂体最大量不超过54Gy。

4、在不具备开展三维适形或调强放疗的单位，常规普放仍为必要的治疗选择。选择局部放疗，主张保护一侧正常结构，采用一侧野 顶野，使用楔形板技术改善剂量分布，对于位于中线部位的肿瘤，采用三野照射技术，照射剂量及分割模式同三维适形或调强放疗。立体定向放疗（FSRT/SRS）仅推荐作为治疗体积较小肿瘤的常规外照射后的推量或复发肿瘤治疗的选择。

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