讲者：Edward Brian Garon, MD
单位：Medicine, Hematology and Oncology，UCLA Medical Center
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一、目前关于PD-1抑制剂单药治疗晚期NSCLC有哪些关键数据？
应该说Pembrolizumab和Nivolumab两个药物，在既往的肺癌试验中，结果并不相同：
1，Pembrolizumab：
在KEYNOTE-024研究中，以Pembrolizumab 200mg固定剂量用法与含铂两药化疗进行一线头对头比较，入组患者皆为既往未经治疗的IV期NSCLC，且PS评分0-1分，无基因突变，患者接受PD-L1表达检测 TPS≥50%。
这项研究告诉我们几个重要的结果。首先PFS在Pembrolizumab一组中达到了中位10.3个月，而对照组含铂两药化疗的PFS还是大家熟悉的6个月左右，这组数据存在显著差异，免疫治疗Pembrolizumab显著延迟一线治疗疾病进展时间。
OS方面，两组中截止2016年ESMO公布的结果时，其中位的生存时间均为达到，但可以从死亡时间数量中看出Pembrolizumab的优势，尤其是6个月和12个月生存率上，较一线使用化疗均有不同程度的提升。考虑到该研究还设置了对照组患者一线治疗进展后可以交叉进入到试验组接受随后Pembrolizumab的治疗，一方面体现了Pembrolizumab作为一线药物早期使用的意义，另外随着时间的拉长，免疫药物对生存贡献的远期效果也有所体现。
2，Nivolumab：
Nivolumab用于NSCLC一线治疗则有所不同。这项名为CheckMate026的临床研究同样是在一线头对头比较两种药物对于NSCLC的治疗结果，入组的基线条件大体与之前一项研究相似，但患者PD-L1的表达程度设定为≥1%。对照组接受含铂化疗的患者在一线治疗之后如果出现疾病进展，可以选择性交叉进入到试验组接受Nivolumab的治疗。两组中入组的全部患者各自约270例/组。
在首要研究终点PFS方面，在PD-L1表达≥5%这一组患者中，两组中各约210人，遗憾的是Nivolumab对比化疗并未显示出任何优势。
同时在这一组患者中Nivolumab的生存结果也是如此，Nivolumab一线和化疗一线，两组的中位OS分别为14.4个月和13.2个月。
为什么会有这样的差别呢？
关于思考这两个药物在一线治疗NSCLC时，都是和化疗对照，但结果却不尽相同的原因时，可能会从包括随机患者的特征因素，药物本身药效学差别等角度去阐述。
例如我们看到在随机因素中，CheckMate026研究中所入组患者的性别在两组中看似并不均衡，即Nivolumab组中男性较多，化疗组中女性较多，而女性治疗预后似乎略好（仅PFS）；另外不太均衡的就是PD-L1表达≥50%的患者比例，在Nivolumab组仅有88人，而对照组使用化疗的有126人。但对于Nivolumab，即便PD-L1表达高于一半，这一因素是不是能够作为使用该药物的优选因素，仅从该研究分层的这点数据中仍然得不到结论。除此以外，我们还看到从不吸烟的患者、PS评分为0的患者，均有利于使用化疗更加获益（样本量也很小）。
如果说Nivo和Pembro两个药物均为抗PD-1，在NSCLC的药效上有什么区别，有很多类似的报道和总结，举一个例子，如果只看数字，其实19%和21%的有效率差距真的很小。
药效类似，那么放疗是引起差异的因素吗？放疗对Nivo的疗效有影响吗？Checkmate026中更多比例的患者既往接受过放疗（相比Keynote024而言），难道放疗让Nivo的疗效和化疗拉近，无法体现差异？其实也不然，以UCLA单中心数据而言，其实接受放疗的患者使用Nivo的疗效是不差于未进行放疗患者的。无独有偶，另外一种PD-L1单抗在类似研究中的结果趋势同前，所以“怪罪于放疗”这个因素应该是不成立的。
最后也是最有可能归因于的因素，则是生物标记物，也就是PD-L1的表达了。
在讲者自己的研究中对Pembrolizumab的疗效Cutpoint进行评估后选择以50%为分割点，获得研究人群中约30%的患者用于指导评估Pembrolizumab一线治疗的疗效，基于其于疗效的关联性和易用性，并以irRC评估作为标准，经独立评审验证。
再重新回到Nivolumab，我们看一下其他研究中的数据。
在Checkmate057研究中看非鳞状NSCLC经Nivolumab治疗的疗效，分别对比了以1%，5%，10%作为分割点的两组疗效，不管是数字还是趋势，PD-L1高表达的患者Nivo疗效好，且明显拉开差距，然而这种选择是选出了20%的PD-L1表达符合分析标准的患者。
但在鳞癌中这个结果就不是那么清晰了，Checkmate017中并没有看到PD-L1高表达在三个同样的分割点上下所有差别。
患者的优选，举个例子好比这张图，如果选择的人群比例仅为不到20%（上图绿色部分），研究药物高度集中在有效获益人群中，临床研究可能能够达到终点取得阳性结果，但那实际大部分红色的患者中，也有很多可能从实验药物治疗中获益的患者，就错过了接受该治疗的机会了。另外一种选择方式，宽选，则让更多患者（人数而不是比例）有望从治疗中获益，但有可能研究本身并达不到研究终点。
对于特定人群治疗策略与药物选择来说，是不是50%的cut值设定的太高了，选出来的患者虽然有效但是锁定获益人群非常局限？当试着把PD-L1表达的值的门槛降低设定较低我们看到：
Nivolumab这里38%以上的PD-L1表达的时候，有效率为31.7%，进一步更低到25%以上，有效率仅26%。即便是026研究中，PD-L1表达至少50%的患者，相比化疗一线也没有显著获益的趋势。
我们再举一个其他药物的例子，Atezolizumab，一个PD-L1单抗。在PD-L1表达<1%的人群，约45%的入组患者中，她较多西他赛是显著延长中位OS的，12.6个月对8.9个月。但除了这一组数字，更好的是，或者说更好的当然是 TC3/IC3一组：
OS中位的差距达到了20.5个月对8.9个月。
这种选择方式能够让更多患者最大程度的获益吗？同样的：
TC3/IC3的患者（上面的柱形图中绿色系部分），也是仅占了不到20%。
如果扩大到TC1-3/IC1-3（下面的柱形图中的绿色系部分），恰恰也是差不多50%的患者人群（15.7个月对10.3个月），这是和CheckMate026研究中选择PD-L1表达高患者的比例非常相似。
选与不选或者如何选，说了这么多，其实以此为例 如TC1-3/IC1-3人群中的结果，和在ITT人群中的结果是一样的，无论是中位OS还是死亡风险的降低（这里仅对于Atezolizumab的数据而言）。
以上的分析对于我们了解和选择PD-1抑制剂用于NSCLC一线治疗有何价值？
基于目前的研究，结论如下：
如果经22C3单抗检测PD-L1结果≥50%的，一线治疗选择Pembrolizumab。
如果检测达不到这一水平的，一线治疗选择化疗。
其他一线选择患者的标准目前暂无定论。
补充一条：Nivolumab暂不用于NSCLC一线治疗。如果是二线治疗的话，选择Nivolumab或者Atezolizumab都可以，也不需要以PD-L1的高表达作为筛选，但PD-L1表达高获益的可能性和患者比例更高，如非鳞癌中Nivolumab PD-L1≥10%，Atezolizumab PD-L1 expression TC3/IC3。
既往研究以及看到关于肿瘤突变负荷指导免疫治疗疗效的，对于非同义性突变负荷高的使用Pembrolizumab效果更好。
几个月前AACR上对Nivolumab进行分析也看到TMB高的患者一线应用Nivolumab是有显著优于化疗的。而中、低TMB的患者应选择一线化疗。除了在肺癌，这一结果在很多瘤种上均有所报道。
二、化疗与PD-1抑制剂联合的数据
Pembrolizumab联合培美曲塞加铂类治疗非鳞癌NSCLC
未经治疗的IIIB或IV期非鳞癌患者入组，均没有EGFR或ALK阳性，并未在入组时候要求PD-L1的表达高低。方案设置方面，对照组化疗方案为培美曲塞联合卡铂，标准四个周期一线化疗之后进行原药维持治疗，对照组加用Pembrolizumab，200mg单次三周方案，两组患者进行随机入组。对照组疾病进展后可接受Pembrolizumab的治疗。
从结果上看，在标准化疗方案上的联合免疫治疗的模式，把双药化疗一线治疗的有效率从29%提高到55%，几乎翻番，联合方案的中位起效时间为1个半月，也就是中位使用两次Pembrolizumab，患者（如有效）即可观察到疾病不同程度的缓解。
PFS时间显著延长，从8.9个月，延长了4个多月！
OS是否能够很好的拉开差距，至数据成熟暂时还早。但患者获益一定是很明确的。在样本量很小的情况下，我们对ORR在两组中的获益根据患者PD-L1的表达水平进行分组分析：
与目前KeyNote-024研究一致的部分，还是PD-L1≥50%的患者人群，他们在一线接受化疗的有效率为35%，而联合了派姆单抗则有效率提升至80%！这一类似趋势还发生在PD-L1表达小于1%，亦或是≥1%的组中，这一人群里意味着仅在这40例左右患者中，就有一些人能从免疫治疗中显著获益。至于1或49之间的组别，由于样本量太少都在20上下，没有很明确的得到一致的结果。
化疗联合PD-1用于NSCLC一线治疗的结论：
基于样本量有限，随访时间较短的研究初步看到培美联合派姆单抗可用于无突变非鳞癌的一线治疗，较单用化疗可以延长PFS提高客观缓解率。
目前OS结果尚未成熟，暂无差异。
（幻灯片解读：熊小佰）
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