全世界每年约超过1300万人被诊断为癌症，其中约90%的癌症患者在病程的不同阶段可经历“疼痛”这种不愉快的体验，然而其中近50%的癌痛未得到很好的控制，严重影响了患者的生活质量。这一现状不得不引起临床医生的重视和思考！
癌痛治疗的主要目标是使癌症患者的疼痛最小化、机体功能最优化、使抗癌治疗和康复治疗能够顺利进行，最终提高患者的总体生活质量。癌症患者的疼痛可以分为两个阶段：手术后的急性疼痛和终末期的慢性疼痛。终末期的癌痛可对患者身体、精神、情感等各个方面造成严重的伤害，因此有一个确切的名称叫总疼痛(Total pain)。癌痛治疗自1986年意大利的Vittorio Ventafridda 医生提出的“WHO疼痛三阶梯疗法”概念以来，已经成为癌痛治疗的基本框架和指南。然而，随着癌症治疗方法的不断发展、患者生存率的提高及癌痛治疗理念的转变，更新现有的癌痛治疗势在必行，而非仅仅局限于“三阶梯疗法”的框架， step by step的“爬”。2017年3月《Current Pain Headache Report》杂志刊登了题为《New Cancer Pain Treatment Options》的文章，针对癌痛治疗的第四阶梯疗法做了较好的综述和总结，笔者结合其他相关的文献，在这里向大家做简单的介绍，供大家思考和讨论。
为何出现癌痛治疗的第四阶梯疗法？
2016年发表的一篇综述分析了从2005-2014年期间的文献，发现39.3%的癌痛是治疗后引起的，55%的癌痛是抗肿瘤治疗过程中发生的，66.4%的癌痛是在癌症的疾病进展期、转移以及终末期发生的；其中38.0%的患者主诉伴有中-重度的疼痛（NRS评分≥5分）。有趣的是，这个分析结果与10年前发表于《Annals of Oncology》另一篇综述的分析结果没有很大的区别。而目前的发展现状：医学界在癌痛发生的病理生理机制领域已经有了重大进展，全球对癌痛的重视度亦在不断提高，全球阿片类药物总消耗量也大幅增加以及新的镇痛药物层出不穷的涌现，出现这样的结果不禁让临床医生有一种强烈的挫败感！！！其实，对此结果可以解释的部分原因有：一方面，抗肿瘤治疗方法的不断发展使得癌症患者生存率大幅提高，因此存活的癌症患者数量大幅度增加；另一方面，疼痛评估方法的改善以及患者主动报告疼痛的意识也大大提高。
Azevedo等学者分析结果表明：自WHO三阶梯疼痛治疗指南使用20年以来，有效的镇痛只能达到45-100%，完全的缓解癌痛仍较难实现；恶心、呕吐、便秘是最常见的不良反应，癌症患者有时难以耐受阿片类药物的不良反应，导致药物治疗的失败或者终止。在前几期的“论肿道麻”中也提到过，疼痛和应激对机体的免疫系统会产生危害，此外，作为疼痛治疗的一线药物——阿片类药物会产生免疫抑制也是不容忽视的。因此，“多模式镇痛”的理念受到广泛推崇，通过将药物、介入治疗、神经调制法、精神疗法、理疗等多种方法巧妙的联合应用。基于此，有学者建议在原来疼痛三阶梯疗法的基础上，修正为四阶梯疗法：1）非阿片类药物（NSAIDs），2）弱阿片类药物，3）强阿片类药物，4）介入治疗、持续输注泵系统和神经调制法等等。同时，每一阶梯都可以联合辅佐药物，急性痛和轻度痛可选择低阶梯的疗法，慢性痛和中重度疼痛可选择高阶梯的疗法（图1）。
图1. 癌痛的阶梯治疗
癌痛治疗的第四阶梯疗法主要包括哪些方法？
对于癌痛三阶梯疗法，临床医生都能耳熟能详了，但是四阶梯疗法中第四阶方法有哪些呢？笔者在此做个简要介绍。
1. 区域阻滞麻醉技术：
外周神经阻滞(Peripheral nerve blocks, PNB)是可以在床旁或者门诊超声引导下进行的安全有效的疼痛治疗方法，可用于治疗急性的术后疼痛、口服药物治疗无效或者无法耐受药物不良反应的慢性难治性癌痛患者。应用局麻药进行外周神经阻滞能够最有效的缓解术后急性疼痛，阻滞神经内分泌和应激反应，抑制炎症反应，减少阿片类药物的使用，同时所使用的局麻药亦能够对肿瘤细胞产生直接作用，从而对肿瘤的预后产生有益的结果。目前最常用于癌痛及姑息治疗的外周神经阻滞有：肋间神经阻滞、椎旁阻滞、胸壁神经阻滞、腹横平面阻滞、臂丛阻滞、股神经阻滞和坐骨神经阻滞。
肋间神经阻滞(Intercostal nerve block, ICNB)已在我院广泛开展并主要应用于乳腺良性肿瘤切除术。当然，它也能够用于胸部和上腹部手术的术后镇痛，有文献报道，肋间神经阻滞应用于食管癌手术术后镇痛可以获得满意的镇痛效果；也有学者尝试用化学药物酚进行肋间神经毁损治疗难治性癌痛。除此以外，胸部椎旁阻滞(Thoracic paravertebral nerve block, TPVB)主要用于乳腺手术、胸外科手术和上消化道手术或者病理性肋骨骨折的镇痛。腹横平面阻滞(Tranversus abdominis plane block, TAP)主要阻滞 T6-L1脊神经平面，用于前腹壁镇痛，目前也已经广泛用于术后镇痛。
持续性的胸壁疼痛也可以用相对新的技术——胸壁神经阻滞（Pecs blockⅠ和Pecs block Ⅱ）。Pecs blockⅠ是在超声引导下在胸大肌和胸小肌之间注射局麻药阻滞胸前神经（胸内侧神经和胸外侧神经）（图2）。因Pecs blockⅠ仅阻滞胸前神经不能够为乳腺手术提供有效的术后镇痛，因此出现了改良的Pecs blockⅠ（即Pecs block Ⅱ），是在超声引导下在胸大肌和胸小肌之间以及前锯肌上方注射局麻药来阻滞胸前神经、肋间臂神经、第Ⅲ-Ⅵ肋间神经和胸长神经等治疗急慢性术后疼痛（图3）。一项招募了120例的乳腺癌根治术的RCT结果表明，胸壁神经阻滞能有效的减轻术后疼痛、对阿片类药的需求更少以及较少出现镇静、恶心、呕吐等不良反应。同时，这项技术也已经被用于治疗慢性前胸壁神经病理性疼痛。
对于肺癌或乳腺癌侵犯臂丛神经导致的继发性肿瘤性臂丛病引起的慢性顽固性上肢神经病理性疼痛，臂丛神经阻滞（Braxial plexus block, BPB）不失为一种较好的选择。持续的臂丛神经阻滞可提供长程的镇痛，但是癌症患者低免疫力可能会引起导管相关性感染，这无疑又给临床医生提出了挑战！因此，很多学者推荐单次剂量推注局麻药和糖皮质激素提供即刻的和长期的镇痛效果。另外，股神经阻滞可用于骨肉瘤引起的骨痛；坐骨神经阻滞可用于骶骨骨转移引起的疼痛。
上述所有的外周神经阻滞都可以同时用化学药物进行神经毁损、射频消融、冷冻消融获得长期的镇痛效果。尽管外周神经阻滞有如此多的优点，但是在临床实践中并没有得到广泛的推广，分析其原因可能是：外科的快速周转、缺乏熟练的技术以及时间的有限性，因此限制了区域阻滞麻醉技术在癌痛治疗方面的应用。
2.神经毁损阻滞术（射频神经切断术、神经根切断术）：
是指用化学药物(醇、酚)、热或低温的方法破坏神经传导通路。主要包括内脏神经阻滞、上腹下丛阻滞、三叉神经节破坏术、腰部交感神经阻滞、奇神经节破坏术等。
在2015年，欧洲姑息治疗研究网络(the European Palliative Care Research Network, EPCRN)总结了27个对照研究发现，内脏神经阻滞(Celiac plexus blocks, CPB)在治疗内脏性癌症疼痛方面能够更好的控制疼痛、减少阿片类药物用量及相关不良反应，因此强烈推荐内脏神经阻滞而不是上腹下丛阻滞(Superior hypogastric plexus blocks, SHPB)用于胰腺癌患者的镇痛。
3.神经调制法（Neuromodulation）：
在1965年首次提出，设想在脊髓后角存在一种神经调制，使神经信号在诱发痛觉前受到闸门控制，这个闸门可以增强或者减弱伤害性信号的传递。其中脊髓刺激（Spinal cord stimulation, SCS）在1967年首次被Shealy等人应用于动物实验，3年后则应用于临床实践；目前，神经调制装置已经成功用于治疗多种疼痛综合征。大量临床证据表明，脊髓刺激能够有效治疗慢性非癌症疼痛（腰手术后症候群、复杂区域性疼痛综合征、缺血性肢体痛、幻肢痛、带状疱疹后神经痛、顽固性心绞痛、HIV相关的神经病变）。然而，关于神经调制法应用于癌痛的文献报道相对较少，目前主要局限于治疗癌症相关的胸壁痛、后背痛、睾丸痛、化疗引起的疼痛以及其他持续性神经病理性疼痛综合征。因此，我们期待神经调制法将来能广泛应用于癌痛治疗，尤其是对于那些常规治疗失败的癌痛患者。
4. 植入式输注系统（Implantable Drug Delivery Systems, IDDS）：
主要用于需长期阿片类药治疗、药物剂量增加但效果欠佳、伴明显的药物不良反应导致无法继续药物治疗的患者。鞘内IDDS能够更好控制疼痛并减少药物不良反应，最终减少或者停止口服阿片类药。已有文献报道：吗啡、可乐定、巴氯芬或者吗啡和可乐定联合应用于IDDS取得了较成功的结果。当然，IDDS的使用需要谨慎选择患者人群、小心控制剂量、持续监测患者并管理好输注泵。
面对癌痛，临床医生如何帮助患者做出抉择？
镇痛是晚期肿瘤患者最重要的治疗之一，有时也是唯一有效的治疗。那么，面对癌痛，我们是否一定要按照“四阶梯疗法”一步步“爬”呢？其实不然。直接“跳”到高阶梯，或者从高阶梯开始，或者有效控制后再返回低阶梯都是可以接受的，即所谓的“双向”通路。治疗阶梯的开始点主要取决于患者的需求以及其对既往治疗方案的反应。有学者主张在第二阶梯开始使用弱阿片类药之前直接“跳跃”到第四阶梯，反而能够缩短疼痛持续时间，潜在的限制了阿片类药的使用以及使阿片类药相关不良反应最小化，最终产生更好的预后。有文献报道早期对胰腺癌的患者行胸腔镜下内脏神经切除术可明显缓解疼痛、改善生活质量和延长生存期。因此，这无疑颠覆了我们根深蒂固的老观念：介入治疗是癌痛治疗的“最后一根救命稻草”，只有到最后关头才可以使用！癌痛作为肿瘤病程中的伴随过程，不是一个固定不变的状态，而是如流水一样不断发展变化的病理状态。因此，临床医生应该根据癌痛患者的具体情况为每一位患者量身定做一份个体化的治疗方案。
癌痛治疗的进展尤其是第四阶梯疗法的出现是令人欣慰的，介入治疗延长了癌症患者的生存期，减少阿片类药带来的过度镇静、呼吸和循环抑制等不良反应，从而为终末期患者提供一个能够与家人良好交流和互动的机会来度过人生中最后的时光。攻克癌症之路是坎坷的，征服癌痛之路亦是艰辛。因此，最大程度减轻癌症患者疼痛，熟练掌握现有的癌痛治疗方法和技术是临床医生的职责和义务；同时，进一步探索更有效和更安全的治疗方法并给癌痛患者提供多一种选择是临床医生追求的目标，更是在未来所面临的挑战之一！
（编译 朱序勤；审校 缪长虹）
原始文献：
1.Kenneth D. Candido, Teresa M. Kusper, Nebojsa Nick Knezevic. New Cancer Pain Treatment Options. Curr Pain Headache Rep. 2017; 21: 12.
2.M. H. J. van den Beuken-van Everdingen, J. M. de Rijke, A. G. Kessels, H. C. Schouten, M. van Kleef, J. Patijn. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Annals of Oncology.2007; 18: 1437–1449.
3.Marieke H.J. van den Beuken-van Everdingen, Laura M.J. Hochstenbach, MSc, Elbert A.J. Joosten, Vivianne C.G. Tjan-Heijnen, and Daisy J.A. Janssen. Update on Prevalence of Pain in Patients With Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis. J Pain Symptom Manage. 2016 ;51(6):1070-1090.
4.Wilson Tay, Kok-Yuen Ho. The Role of Interventional Therapies in Cancer Pain Management. Ann Acad Med Singapore. 2009;38(11):989-97.
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1. 热量限制与抗肿瘤治疗
5. 围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？
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