HER2 阳性乳腺癌易转移，易复发的特点导致治疗困难，如今终于有新药来“收拾”它了！
作者丨岳辰
来源丨医学界肿瘤学频道
乳腺癌是危害女性健康最主要的恶性肿瘤，在中国，每 10 名乳腺癌患者中就有 2-3 名为 HER2 阳性乳腺癌患者。一直以来，HER2 阳性乳腺癌被称为“最凶险的乳腺癌”。过去，HER2 阳性乳腺癌以曲妥单抗治疗为主。
今天，FDA 批准了来那替尼（Neratinib）用于治疗早期的 HER2 阳性乳腺癌。FDA 明确指出来那替尼可以作为乳腺癌的扩展辅助治疗，可降低 HER2 阳性乳腺癌的相关复发风险，主要适用对象是经过曲妥单抗标准治疗后的患者且对目前治疗效果不满意，或寻求进一步治疗时使用。
来那替尼的作用机制是什么？
来那替尼是一种有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，阻止通过表皮生长因子受体 HER1，HER2和HER4信号通路转导：利用 HER2 酪氨酸激酶 ATP 结合位点的某些特征获得强大的选择性，通过氢键可逆地结合到酪氨酸激酶区的 ATP 结合位点，阻止 ATP 结合到酪氨酸激酶区，抑制酪氨酸激酶自磷酸化和激活，从而抑制细胞增殖。临床研究表明，它对非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌均有明显治疗效果。
ExteNET试验全面证实来那替尼的有效性
Puma Biotechnology 向美国 FDA 提交来那替尼的 NDA 是基于上述名为 ExteNET 的双盲、安慰剂对照、 III 期试验，结果表明应用来那替尼能够进一步改善 HER2 阳性乳腺癌的患者预后。
该 ExteNET 试验在41个国家随机招募了 2840 例早期 HER2 阳性乳腺癌患者。该研究的主要终点为无病生存期（DFS）。2年后，接受1年来那替尼治疗的患者生存率为94.2%，而服用安慰剂的患者生存率为91.9%。实验结果表明，与安慰剂相比，来那替尼使无病生存期改善33%，具有统计学上的显著差异（HR = 0.67; P = 0.0046）。
FDA 药物评估和研究中心的 Richard Pazdur 博士指出：“ HER2 阳性乳腺癌具有侵袭性，易发生扩散或远端转移。现在，HER2阳性患者在接受曲妥单抗后将有接受扩展辅助治疗的新选择，扩展辅助治疗将会遏制这一情况的发生。”
来那替尼治疗脑转移有效
此外，有研究显示来那替尼合用卡培他滨对 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者缓解率达 49%。在 2015年 的ASCO年会上，来自丹娜法伯癌症研究院、麻省总医院等机构的研究人员发表了此项研究成果。
在37名可分析的患者中，18名女性（49%）的脑转移瘤缩小50%以上。12个月总生存率为63%。在副作用方面，没有患者出现4级毒性反应，18名患者有3级毒性反应，最常见的为腹泻。
来那替尼有副作用吗？
来那替尼的副作用也很明显，尤其是神经过敏反应。常见副作用包括腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、口炎、食欲减退、肌肉痉挛、消化不良、肝损伤（AST或ALT增加）、皮肤干燥、腹胀、体重减轻、尿路感染等。
在 ExteNET 试验中，95%接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者发生了不良反应，其中40%的患者发生了 3 级腹泻不良反应。 16.8 %的患者因此中止了服药。
遇见副作用怎么办？
CONTROL II 期试验的数据表明，通过用药可以控制腹泻的发生及其严重程度，服用洛哌丁胺可以有效控制。服药后不良反应严重的人，包括严重腹泻或肝损伤，应立即停药。
HER2又称人表皮生长因子受体-2（（human epidermal growth factor receptor-2），是一种原癌基因，具有酪氨酸激酶活性。
与其他原癌基因一样，机体一些正常细胞的表面也有HER2的表达。正常细胞内，HER2蛋白将生长信号从细胞外发送至细胞内。这些信号告诉细胞进行生长和分裂。
如果每个乳腺癌癌细胞内HER2基因高度表达，就是所谓的HER2阳性乳腺癌。就会产生过多HER2蛋白出现在这些癌细胞表面。称之为HER2蛋白过表达。HER2蛋白的过表达，就会刺激癌细胞疯狂增长，造成乳腺癌侵袭性增加，复发和转移相对较快。因此，HER2 同时是重要的乳腺癌预后判断因子。
在乳腺癌患者中，HER2阳性的患者约占到20-30%。HER2阳性乳腺癌具有浸润性强、更容易复发和转移、无病生存期短的特点，故被称为“最凶险的乳腺癌”。
参考文献：
FDA OKs First 'Extended' Adjuvant Treatment for HER2 Breast Cancer
<http://www.medscape.com/viewarticle/883056>
Neratinib Keeps Benefiting Herceptin-Treated Breast Cancer
<http://www.medscape.com/viewarticle/855862>
Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer （ExteNET）： a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology. doi:10.1016/S1470-2045（15）00551-3
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