编译：肿瘤资讯编辑部
来源：肿瘤资讯
近期，由欧洲神经肿瘤协会（EANO）联合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）首次推出实体瘤柔脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）患者的诊断、治疗和随访临床实践指南，并发表于《Ann Oncol》。这是欧洲首次特地针对此话题制定指南，本次的推荐是针对实体瘤的LM，而不是原发颅内肿瘤或血液肿瘤导致了的LM。鉴于相关的证据水平较低，指南的推荐主要是基于专家观点或共识作出，而非临床试验数据。
流行病学
约10%的转移性癌症患者会出现LM，乳腺癌、肺癌和黑色素瘤是出现LM的最常见3大肿瘤，其他所有的恶性肿瘤也都有可能合并LM。LM的危险因素包括脑转移灶切除术中脑室系统的开放。乳腺癌患者中，小叶癌和三阴性乳腺癌相比于其他类型的乳腺癌，LM发生风险更高。近期的队列研究显示，原发性乳腺癌LM的发生率：导管癌51-78%，小叶癌26-35%，HER2阳性10-29%，TNBC 22%-40.5%。肺癌中，LM常见于腺癌，中枢神经神经系统转移更常见于EGFR突变和ALK阳性NSCLC。
●推荐：乳腺癌、肺癌或黑色素瘤患者如果出现神经系统症状或体征时，尤其应该考虑LM[证据水平／推荐级别：EANO（III／C）；ESMO（III／B）]
预后
LM患者的预后较差，未治疗患者仅为6-8周，接受特异性针对LM的治疗，如靶向治疗或免疫治疗后中位OS分别为：乳腺癌1.75-4.5m，肺癌3-6m，黑色素瘤1.7-2.5m。多因素分析显示，诊断为LM时患者的PS评分是影响预后的重要因素，其他影响预后的因素包括原发肿瘤类型，脑脊液蛋白水平，是否接受多学科治疗，系统性治疗或鞘内治疗等。全脑放疗与OS是否有相关性，目前尚未确定。
临床表现
●推荐：如果肿瘤患者出现明显的LM典型临床体征，如头痛、恶心和呕吐、精神状态改变、行动障碍、颅神经麻痹伴复视、视觉障碍、听力受损、四肢感觉运动障碍和马尾综合症、神经根痛、颈背痛，临床医生应该警惕并考虑LM [EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
●推荐采用标准的评估表，如神经肿瘤的神经评估（LANO）小组建议的评估表，进行详细的神经系统检查[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
诊断流程
●影像学检查推荐：诊断检查应包括脑脊髓MRI，头颅MIR应包括轴位T1加权、轴位FLAIR、轴位FLAIR、轴位扩散、轴位T2加权、钆增强后3D T1加权和钆增强后3D FLAIR序列。脊髓MRI中应包括钆增强后矢状位T1加权序列。还可考虑无对比增强的脊髓矢状位T1加权序列和矢状位抑脂T2加权序列，结合关注部位的对比增强轴位T1加权影像[EANO（III／C）；ESMO（II／B）]。
●对于可能存在CSF循环受阻（如脑积水、MRI显示可能阻碍CSF循环的较大结节、非预期的CSF内治疗毒性）的患者，以及想要进行CSF内药物治疗的患者应考虑进行CSF循环通路检查[EANO（IV／na）；ESMO（IV／C）]。
●CSF检查：作为诊断的一部分，脑脊液检查应该在最佳条件下进行。对于化疗LM但第一次CSF检查阴性或未确定但患者，应在最佳条件下再行一次腰椎穿刺检查[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
诊断策略
乳腺癌LM治疗
伴中枢神经系统（CNS）转移的乳腺癌患者，常用的治疗药物包括：卡培他滨、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤（MTX）、长春新碱、顺铂、依托泊苷、长春瑞滨和吉西他滨。目前尚无临床试验专门评价曲妥珠单抗治疗脑转移的作用；既往在HER2阳性乳腺癌伴新发脑转移的患者中，曾报道有治疗后临床获益。脑转移患者，拉帕替尼单药治疗的疗效有限，与卡培他滨联用时显示出较好的应用前景。目前仅有T-DM1治疗脑转移的有限疗效数据。目前几乎没有针对乳腺癌患者LM治疗方面的系统性研究。既往研究显示，原发肿瘤与脑脊液（CSF）的肿瘤细胞的HER2状态一致性较高，达94%。因此伴有LM的HER2阳性患者，推荐采用抗HER2靶向治疗联合化疗。曾有个别研究报道内分泌治疗对LM有效，但多数合并LM的患者，对内分泌治疗耐药。
肺癌LM治疗
肺癌脑转移患者的治疗可选用含铂双药化疗（包括分别用于非鳞NSCLC和NSCLC的培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨）。在经典化疗的基础上加用贝伐珠单抗可能对治疗NSCLC脑转移有益。
高加索人群中，EGFR突变率为11%，突变患者对一代（吉非替尼、厄洛替尼）和二代（阿法替尼）EGFR TKI治疗敏感，TKI耐药的患者可接受三代药物奥希替尼治疗。厄洛替尼相比吉非替尼，可能可以达到更高的CSF浓度。在I期试验中，奥希替尼治疗用于EGFR TKI耐药物的LM患者，显示出很好的疗效。EGFR TKI与其他药物的联合方案还有待进一步探索。
ALK重排和MET突变的发生率分别为3%–5%和4%。研究显示，二代或三代ALK抑制剂相比于一代ALK抑制剂克唑替尼，能更好的穿透血脑屏障，但目前，二代或三代TKI药物用于LM的报道较少。HER2、MET和BRAF突变，RET或ROS重排LM患者，TKI的疗效报告较为罕见，这类罕见突变患者，可选择适当的抑制剂治疗。目前关于免疫检查点抑制剂用于NSCLC脑转移患者，仅有初步的数据，因为这类患者通常不会被纳入临床试验。
黑色素瘤LM治疗
采用经典药物如替莫唑胺、达卡巴嗪或福莫司汀黑色素瘤治疗伴脑转移或LM的黑色素瘤患者，疗效有限。研究表明，CTLA4抑制剂伊匹单抗对脑转移患者有效。PD-1抗体治疗脑转移患者，目前只有初步的数据
黑色素瘤患者中，BRAF突变率为40%–60%，原发肿瘤和脑转移中BRAF突变状态的一致性为100%。既往报道显示，BRAF抑制剂如维罗非尼（vemurafenib ）或达拉非尼治疗脑转移或LM患者，观察到肿瘤缓解。目前，虽然一些新兴的治疗靶点在控制颅外病灶方面，显现出较好的疗效，但目前关于MAPK/ERK抑制剂（曲美替尼、司美替尼、pimarsertib）或BRAF联合MEK抑制剂（达拉非尼 曲美替尼、维罗非尼 考比替尼）治疗黑色素瘤伴有CNS转移，特别是伴LM的疗效，报道数据非常有限。
其他实体瘤LM治疗
目前没有专门针对其他实体瘤LM治疗的数据，这类患者的治疗应该根据原发肿瘤和既往治疗史来制定。
●对于大部分B或C型LM的患者，应考虑根据原发肿瘤和既往治疗史选择系统性药物治疗[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
●大部分IA或C型LM患者都应该考虑CSF内给药治疗[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
●如果可行，CSF内药物治疗应该通过脑室而不是腰椎途径给药[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
● 对于局限性，尤其是有症状的病灶应该考虑局部放疗[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
●对于大量结节状LM或有症状的线性LM，可考虑进行WBRT[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
监测和随访
●推荐2-3个月一次，或在影像学进展，或出现新的神经系统症状或体征时，进行详细的神经系统检查[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
●推荐2-3个月一次，或临床可疑进展时进行脑脊髓的MRI检查[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
● 推荐接受CSF内给药治疗的患者2-3月进行一次CSF检查[EANO（IV／na）；ESMO（V／na）]。
EANO–ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours. Annals of Oncology 28 (Supplement 4): iv84–iv99, 2017.
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