化疗是晚期乳腺癌重要的治疗手段，无论是哪一个类型的乳腺癌，整个治疗过程不可避免需要选择化疗这一治疗手段。目前，晚期乳腺癌化疗已经进入个人定制时代，无论是化疗方案的选择，还是化疗的模式都得到了改进和创新。【肿瘤资讯】特邀解放军307医院王涛教授为我们介绍晚期乳腺癌挽救化疗的基本原则和最新的化疗模式选择，以及经典紫杉类药物在不良反应上的差异。
医学博士、副主任医师
解放军第307 医院乳腺肿瘤科 副主任
北京医学会乳腺疾病专业委员会 学术秘书
中国医药教育协会乳腺疾病分会 常委
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺疾病分会 委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会 委员
Annals of Oncology中文版乳腺癌专刊 编委
肿瘤资讯：目前对于乳腺癌的治疗，强调分型而治。我们也关注到您在多次讲课中谈到目前晚期乳腺癌化疗已经进入定制时代。请您介绍一下，晚期乳腺癌治疗基本原则和策略。
王涛教授：晚期乳腺癌是乳腺癌发展的一个特殊的阶段，在治疗的选择、疗效评价方面与乳腺癌的其它阶段不完全一样。晚期乳腺癌的病人，可能面临比较严重的内脏转移，如肺转移、肝转移，甚至是脑转移。所以，患者本身面临的不仅仅是疾病本身的威胁，其心理和经济方面包括患者整个家庭也很大的压力。多数的晚期乳腺癌患者会感到绝望，无所适从。所以，我们在治疗的选择上，不仅要从疾病角度考虑，还要从患者角度考虑，综合制定晚期乳腺癌治疗的治疗策略。无论是国外，如欧洲或美国，还是国内，都专门制定了针对晚期乳腺癌治疗的专家共识或者指南，从而帮助临床医生更好的对晚期乳腺癌进行治疗。
过去的观点认为，晚期乳腺癌是不能治愈的，现在的观点认为晚期乳腺癌是很难治愈，两字差异反应了晚期乳腺癌治疗进步以及理念和策略的根本性改变，这是在去年的ABC3共识中专门提到的问题。这也说明，随着治疗手段的增加和对肿瘤认识的深入，对于晚期乳腺癌的治疗，我们已经有了一些较好的治疗手段，也确实有部分患者达到了完全缓解并维持很长时间，部分患者达到长期的带瘤生存。所以，我们说它不是不能治愈的，只是很难治愈。我在讲课中也多次提到，晚期乳腺癌的化疗进入到了私人定制时代（借用了电影的名字）。为什么呢？现在，晚期乳腺癌化疗不像过去那么盲目了，过去是狂轰滥炸模式；现在，我们是根据患者不同的乳腺癌类型，并结合患者既往治疗的疗效，来选择针对这个病人更好的一个化疗方案，所以我们叫“私人定制”，即针对每个病人，我们有一个个体化的定制。这方面，晚期乳腺癌和早期乳腺癌不太一样，早期乳腺癌的方案制定更多是根据循证医学的证据，一类患者采取一个方案。但晚期乳腺癌不同，其根据病人的分类情况，分子分型情况以及既往治疗的疗效，甚至一些基因的变化（现在可以检测基因），给患者选择个体化的治疗方案。所以对于晚期乳腺癌而言，基本原则就是：
首先，根据分子分型进行分类。即根据激素受体的状态、Her2状态进行分类；
然后，制定相应的治疗策略。如激素受体阳性的患者、Her2阴性的患者，如果病情不是很严重，或肿瘤负荷不是很大，这样的病人可优选内分泌治疗；但对于激素受体阴性、Her2阴性或者Her2阳性的患者，我们仍采用以化疗为主的治疗方案；对于激素受体阳性、Her2阴性的患者，可以采取内分泌治疗，可以用一线、二线、三线内分泌治疗，但内分泌耐药以后，患者最终还要回归化疗。所以，对于晚期乳腺癌而言，化疗还是比较重要的治疗手段，无论是哪一个类型的乳腺癌，整个治疗过程都需要选择化疗这个治疗手段来治疗。
肿瘤资讯：过去半个多世纪，晚期乳腺癌的化疗方案得到了显著发展，涌现出很多新的有效的药物。与此同时，化疗模式也有了一下改进，从过去3周方案，逐步发展的目前的每周方案和节拍化疗。请您为我们介绍一下晚期乳腺癌的化疗趋势。
王涛教授：过去，对于晚期乳腺癌的治疗，我们主要选择的药物是蒽环和紫杉，因为这两个药物是乳腺癌治疗的基石。现在，随着术后辅助治疗越来越规范，大部分病人在早期都用过蒽环类药物，如果出现复发转移如何用药？
二十余年前进行过临床研究，即对于蒽环类药物失败的患者可选择两个最重要的方案：一是紫杉醇联合吉西他滨(GT)方案，一是多西紫杉醇联合卡培他滨（TX）方案。这两个方案得到了III期临床试验的证实，联合治疗能够改善患者的总体生存。其实到目前为止，真正能够改善患者晚期乳腺癌患者总体生存的，主要是这两个联合治疗方案（不包括抗Her2治疗），这两个方案也是基本方案。
之后，随着辅助紫杉类药物用的越来越多，复发转移的大部分病人早期都进行过紫杉和蒽环的治疗，这样的病人怎么选择化疗？现在，可选择的药物主要包括：长春瑞滨、吉西他滨和白蛋白紫杉醇，这些药物可以联合用，也可以单药用，可以根据患者的选择使用。
近几年，化疗也进入了“精准化疗”时代，现在这方面也有很多的研究。其中最著名的就是TNT研究，可谓是精准化疗的代表。这个研究首先给患者进行胚系BRCA基因检测，患者随机分组，一组用多西他赛化疗，另一组用单药卡铂。在晚期乳腺癌的治疗中，过去很少采用单药卡铂，因为以往我们认为单药卡铂疗效并不是很好。这个研究用基因检测来指导化疗药物的选择。如果是BRCA基因突变的患者，单药卡铂的疗效可达到60-70%，而多西他赛这一化疗药物的疗效却只有30%多。此外，单药卡铂还延长了患者的PFS。这个研究说明，用基因检测去指导化疗药物的使用，化疗也可以进入精准化疗的时代。在这一方面，现在还有很多新的研究，包括PARP抑制剂，也是结合BRCA基因的检测，研究发现对合并BRCA基因突变的患者，PARP抑制剂的疗效会更好。现在最有名的PARP抑制剂药物就是奥拉帕尼，通过基因检测指导药物的使用。对于BRCA基因突变的患者，单药口服奥拉帕尼，其有效率可达60-70%。所以对于化疗来讲，我们除了新药，还有基因检测来指导新药的使用。因此，我们可以说化疗走入精准治疗的时代。
此外，除研发新药外，我们还通过改变药物的使用方法，来达到更好的治疗效果。如节拍化疗，通过小剂量的节拍化疗给药，目的并不是用化疗药物来杀伤癌细胞，更多的是通过抑制血管的生成，通过调控免疫来达到治疗晚期乳腺癌的效果。因此，我们可以通过改变药物的使用方法，来进一步提高化疗的疗效。另，对于化疗药物的每周治疗，如紫杉醇每周化疗，这一方法不仅不良反应更轻，而且通过每周使用药物，可使患者的耐受性更好，从而提高疗效。
所以，从化疗的发展趋势来讲，第一，是在精准上做得更好。所谓精准，就是能够通过基因检测，通过基因表达谱的改变，更精准的指导化疗药物的选择；第二，通过改变化疗药物的使用方法。如通过节拍化疗来更好的提高疗效，或维持患者的疗效，从而最终达到提高患者的有效率，延长患者生存的目的。这方面还有很多研究正在进行，也有很多成功的例子应用于临床上。所以说，这是未来发展的方向，也是现在正在走的精准治疗之路。
肿瘤资讯：紫杉类药物是乳腺癌的经典方案，请您为我们介绍一下在晚期转移性乳腺癌中紫杉醇与多西紫杉醇在药物毒性上的差异。
王涛教授：目前，乳腺癌临床中主要有三个紫杉类药物：紫杉醇、多西紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇。三个药物从疗效而言都很好，但在不良反应上确有一些差异。无论从我们现有的临床经验，还是过去的临床试验，都可以看到紫杉醇的血液学毒性更轻一些，但周围神经炎会更明显一点。
多西紫杉醇用药的问题主要是血液学毒性比较大。如指南所述，按100mg/m2使用多西紫杉醇，3-4度不良事件发生率超过90%，甚至达到95%以上，发生率很高。此外，粒缺性发热的发生率也很高，这需要经验丰富的临床医生去掌控这种不良反应，能够处理这样的不良反应，才能更好的用此药。我们也有这方面的教训，病人在我们医院使用多西紫杉醇后回到当地，在县级医院出现了粒缺性发热，县级医院医生不知如何处理，病人因此丧命，这是血的教训。所以，对于多西紫杉醇的使用，一定要从药物剂量和不良反观管控两方面掌握好，才能将一个好药更好的应用与患者。
相对来讲，白蛋白紫杉醇的周围神经炎更明显一些，这可能与白蛋白在体内代谢慢有一定的相关性。
相对来讲，紫杉醇更温和一点，对于一些老年患者，或一般情况比较差的患者，采用每周紫杉醇的治疗。这样既能够保证疗效，又能够很好的控制不良反应。很好的控制不良反应，反过来也能够促进这个药物的更好的使用，使药物在患者身上应用时间较长，疗效自然也好。我们只有更好的控制不良反应，才能让药物更好的使用。
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