既往的抗肿瘤治疗,包括化疗、分子靶向治疗(如美罗华等),在抗肿瘤治疗的同时可能引起肝炎病毒的再激活。而对于病毒肝炎相关性肝细胞癌患者而言,控制好肝炎病毒甚至成为抗肝癌治疗的重要组成部分。
新型的免疫治疗,包括抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体等,在恶性黑色素瘤、NSCLC、肾癌等肿瘤中屡获佳绩。在肝细胞癌治疗上,陆续开展的临床研究亦显示出良好前景。而最新的研究显示,这类药物不但对肿瘤有杀伤作用,同时帮助机体增强病毒特异性T细胞的激活,从而更好地控制肝炎病毒。这无疑给病毒相关性肝细胞癌的治疗带来双重获益!
越来越多的临床前的数据显示,T细胞相关性免疫抑制分子是慢性肝炎免疫抑制的关键因子。在急性病毒肝炎中,PD-1和CTLA-4在症状期上调,在恢复期回复。而在慢性感染中,病毒释放大量的抗原,T细胞长期暴露于大量的抗原后导致T细胞的耗竭或失能,最终纵容病毒的更进一步慢性化过程。抗原提呈细胞表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2。PD-1通过连接它的配体PD-L1/PD-L2,导致免疫反应的刹车。这条通路的抑制剂被称为免疫checkpoint抑制剂,还有其他的通路提供相似的功能,如LAG-3,Tim-3,CTLA-4和OX40。但在阻止T细胞从正常组织中调运和增殖上,PD-1通路最为常见。
在慢性感染的仓鼠模型中已明确观察到,在急性感染时PD-1表达上调,感染被清除时下降。在另一个小鼠模型中,HBV持续感染的小鼠CD8 和CD4 T细胞的PD-1表达增加,而在HBV清除的小鼠中PD-1恢复正常。PD-1/PD-L1阻断剂增加了肝内T淋巴细胞HBcAg特异性IFN-γ的生成。另外,PD-1抗体通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用逆转肝内T淋巴细胞的耗竭,并清除HBV。研究显示了PD-1阻断剂逆转HBV感染小鼠体内的免疫抑制和HBV病毒的持续。
由于国外HBV感染者、及HBV感染相关性肝细胞癌患者相对较少,更多的、涵盖HBV感染的数据等待国内临床研究的逐步开展。但这些临床前的数据以及HCV相关的临床研究使我们有理由相信,以PD-1和CTLA-4为代表的免疫治疗不仅在抗肿瘤上发挥作用,同时可能在病毒相关性肝细胞癌的病因学上给予重力一击!
供稿:解放军八一医院
全军肿瘤中心内四科
寻琛主治医师
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