晚期驱动基因阴性 NSCLC 免疫治疗歌诀

2019年是中国免疫治疗的元年。既然是元年，刚刚开始，自然对于有些知识掌握不够熟练。尤其是青年同道，有时难免把O(Nivolumab)、K(Pembrolizumab)、T(Atezolizumab)药混淆，再论到 CheckMate、KEYNOTE、IMpower 系列研究更难以心中了了。前日，《泛亚 ESMO 晚期非小细胞肺癌指南》重磅发布，笔者借此梳理了晚期驱动基因阴性 NSCLC 免疫治疗的脉络，为方便记忆，制成歌诀，供同道参考指正。内容如下：

  免疫炎症单K药，

  否则K/T联化疗，

  负荷高是回顾报，

  二线不检O/T药。

  适应症外知情好，

  老年之内体能高，

  两月初步断疗效，

  一时莫忘毒性遭。

注解如下：

1. 免疫炎症单 K 药

KEYNOTE-024 研究发现在 PD-L1＞50% 的 NSCLC 一线治疗中，单药pembrolizumab 对比含铂两药化疗可延长 OS (mOS 30 个月 vs 14 个月)。KEYNOTE-042 研究也提示在 PD-L1＞50% 的 NSCLC 中，单药 pembrolizumab 可带来总生存获益。

2. 否则 K/T 联化疗

KEYNOTE189 研究显示 pembrolizumab 培美曲塞/铂类化疗 4 周期后 pembrolizumab 培美曲塞维持治疗对比化疗 安慰剂可提高 ORR、PFS 及OS (mOS NR vs. 11.3 个月, HR 0.49, 95% CI 0.38–0.64)。KEYNOTE-407 研究显示在鳞癌患者中 pembrolizumab 紫杉醇/卡铂对比紫杉醇/卡铂 安慰剂可提高 ORR 及 mOS（5.9 个月 vs.11.3 个月, P＜0.0008)。

IMpower 150 研究显示在非鳞癌患者中 atezolizumab 贝伐单抗 化疗可提高 PFS 及 OS(mOS 19.2 个月 vs 14.7 个月, HR 0.78, 95% CI 0.64–0.96, P＜0.02) 。IMpower131 研究第一次期中分析显示在鳞癌患者中 atezolizumab 紫杉/铂类化疗未延长总生存 (mOS 14.0 个月 vs 13.9 个月, HR 0.96, 95% CI 0.76–1.18)，需要进一步研究。

IMpower 132 研究显示 atezolizumab 培美曲塞/铂类化疗有延长生存的趋势，但未达到统计学差异 (mOS 18.1 个月vs. 13.6 个月, HR: 0.81, 95% CI: 0.64–1.03)。IMpower 130 研究显示 atezolizumab 白蛋白紫杉醇/卡铂化疗可延长 PFS 及 OS (mOS 18.6 个月vs 13.9 个月; HR: 0.79; 95% CI: 0.64–0.98) 。

上述研究均提示无论 PD-L1 表达状态如何，患者均有生存获益，但获益程度与 PD-L1 表达水平相关。

3.  负荷高是回顾报

CheckMate 227 研究亚组分析显示 TMB≥10mut/Mb 的患者 nivolumab ipilimumab 优于 nivolumab 化疗或单用化疗。TMB 作为疗效预测指标是从回顾性分析 CheckMate 026 及亚组分析中得出的，其结论是高 TMB 患者中 nivolumab 可提高缓解率及 PFS。

4. 二线不检 O/T 药

CheckMate 017 研究显示，不论 PD-L1 表达状态如何，nivolumab 对比多西他赛均延长鳞癌患者总生存(HR 0.59, 95% CI: 0.44–0.49, P < 0.001)。CheckMate 057 研究显示，不论 PD-L1 表达状态如何，nivolumab 对比多西他赛也都可以延长非鳞癌患者总生存 (HR 0.73, 95% CI: 0.59–0.89, P＜0.002)。

KEYNOTE-010 研究显示，在 PD-L1≥1% 的 NSCLC 患者中 pembrolizumab 对比多西他赛可延长患者总生存(2 mg/kg, HR 0.72, 95% CI: 0.6–0.86; P < 0.001; 10 mg/kg, HR 0.60, 95% CI 0.49–0.72; P < 0.001)。

OAK研究显示，不论PD-L1表达状态如何，atezolizumab 对比多西他赛延长 NSCLC 患者总生存 (HR 0.73, 95% CI 0.62–0.87,P < 0.001) 。

5. 适应症外需知情

尽管免疫检查点抑制剂基本药理作用相似，但目前上市的各种 PD-1 及 PD-L1 抑制剂并非完全相同，临床应用需遵循循证医学证据。尤其是伴随大量国产药物上市，药物可及性更好，患者接受度亦高，许多应用于肺癌的研究正在进行，但肺癌适应症获批还需时日，对于适应症外用药需充分做好知情。

6. 老年之内体能高

多项研究显示高龄并非免疫治疗的禁忌，但大多数研究入组的为 PS 0-2 分的患者，因此缺乏 PS 3-4 分患者的研究数据。

注：PS（performance status）评估肺癌患者在非静息状态下维持机体正常机能的指标，用于评估患者的独立功能维持生活、工作能力。见附表 1。

7. 两月初步断疗效，一时莫忘毒性遭