上一期我们一起梳理了2018年卵巢癌药物治疗的进展，这一期我们再来看看卵巢癌预防和手术方面又有哪些新进展吧～
美国妇产科学院去年报告了一项委员会意见，强调了“级联检测”的临床意义。级联检测是指对已知遗传性基因突变携带者的血亲进行遗传咨询和检测（图1），通过检测可以提高这些家庭成员的健康水平和生活质量。级联检测和全基因组测序相比，在成本效益上具有优势，妇产科医生应该筛选需要进行级联检测的人群并帮助她们进行检测。具体需要检测哪些基因呢？有研究报道了女性人群中进行高通量和中通量卵巢癌基因突变检测的成本效益分析，表明基于临床标准和家族史的BRCA1/BRCA2/RAD51C/RAD51D/BRIP1/PALB2检测是最具成本效益的选择，通过检测可以让美国女性乳腺癌的发生率降低1.91%，卵巢癌的发生率降低4.88％，因此卫生政策应该支持普通人群进行基因检测。
图1. '级联检测'模式图
(National Society of Genetic Counselors)
每日服用低剂量阿司匹林一直被认为有助于降低心脏病发作和中风的风险，去年的一项报道表明其对卵巢癌也有预防作用。Trabert等对13项大型前瞻性研究的卵巢癌队列进行了分析，结果显示每天服用阿司匹林的女性患卵巢癌的风险降低，该研究纳入了758,829名自我报告使用镇痛药的女性，其中3,514名女性被诊断患有卵巢癌。几乎每天服用阿司匹林的女性患卵巢癌的风险比不经常使用/从不使用阿司匹林的女性低10％（HR=0.90；95％CI=0.82-1.00； p=0.05），然而，该研究并没有提示阿司匹林服用剂量对卵巢癌风险的影响。Barnard等还研究了服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药（NSAIDs）是否与卵巢癌风险降低有关。这项前瞻性病例对照研究基于NHS和NHS II队列进行，这两个队列分别对121,700和116,429名美国护士进行前瞻性研究，目前已完成两年一次的问卷调查，结果显示当前低剂量（≤100mg）阿司匹林使用者的卵巢癌风险比非使用者低23％（HR=0.77; 95％CI=0.61-0.96；图2）。然而，当前NSAIDs使用者与非使用相比，卵巢癌风险却增加了19％（HR=1.19；95％CI=1.00-1.41）。Merritt等对NHS和NHS II这两个队列进行分析，探索在诊断卵巢癌之前或之后服用阿司匹林、非阿司匹林的其他NSAIDs和对乙酰氨基酚与卵巢癌特异性生存率之间的关联，结果显示：与从不使用者相比，当前服用阿司匹林（HR=0.68；95％CI=0.52-0.89）和非阿司匹林的其他NSAIDs（HR=0.67；95％CI=0.51-0.87）的卵巢癌患者2年特异性生存率提高。
图2. 低剂量阿司匹林降低卵巢癌风险
在育龄妇女中口服避孕药的使用很常见，然而其对卵巢癌发生的影响还需要进一步探索。目前认为口服避孕药会提高乳腺癌的发病风险，却能降低卵巢癌和子宫内膜癌的患病风险，也有可能降低患结直肠癌的风险，这些可能与口服避孕药的使用时间有关。 Michels等进行了一项基于人群的大型研究，该研究分析了口服避孕药使用时间与几种癌症患病风险之间的关系。所有分析均包括至少100,000名自我报告使用口服避孕药的女性，结果显示长期使用口服避孕药（≥10年）可降低卵巢癌风险，且随着使用量的增加相对风险也降低（HR=0.60；95％CI=0.47-0.76;趋势p<0.001；图3）。此外，另一项前瞻性研究表明与不用药的女性相比，当前或近期使用联合口服避孕药的女性患卵巢癌的风险降低（HR=0.58；95％CI，0.49-0.68），随着使用时间的延长，风险降低的趋势越来越弱（趋势p<0.001）。然而，该研究并没有显示单纯孕激素类药品预防肿瘤的效果。研究人员认为，联合口服避孕药可抑制排卵、延缓肿瘤发展，然而降低卵巢癌风险的具体机制目前仍不清楚。
图3.长期使用口服避孕药可降低卵巢癌风险（部分图表）
几乎所有晚期卵巢癌患者都会发生腹膜转移，目前晚期卵巢癌最有效的治疗方法是原发性细胞减灭术 六个周期铂类为基础的化疗（PBC），或者三个周期的新辅助PBC 间隔肿瘤细胞减灭术。van Driel等提出间隔细胞减灭术后接受腹腔热灌注化疗（HIPEC）可以改善III期卵巢癌患者的生存，入组患者先接受三个周期的新辅助化疗（卡铂 紫杉醇），再进行间隔肿瘤细胞减灭术，在手术时患者随机1：1分配到手术 HIPEC组（n=123）或单独手术组（n=122）。结果显示：与单独手术组相比，手术 HIPEC组患者的复发或死亡率显著降低（81％ vs. 89％；HR=0.66；95％CI=0.50-0.87；p=0.003），中位PFS（14.2 vs. 10.7个月）和OS（45.7vs. 33.9个月）显著延长（图4）。安全性方面，两组3-4级不良事件发生率相似（27％ vs. 25％; p=0.76）。
图4. 手术 HIPEC组患者的RFS/OS率显著降低
正在进行的DESKTOPIII研究提示：对于铂敏感复发性（PSR）卵巢癌患者，二次肿瘤细胞减灭术可以显著延长PFS。 Szczesny等也提出，对于初次手术后没有残存肿瘤的PSR卵巢癌患者，二次肿瘤细胞减灭术可以改善生存。在他们的研究中，与单纯接受PBC的患者相比，接受二次肿瘤细胞减灭术 PBC患者的PFS（HR=0.45；95％CI=0.32-0.62；p<0.001）和OS（HR=0.50； 95％CI=0.32-0.70；p<0.001）均显著延长（图5）。然而，2018年ASCO会议上Coleman等报道的GOG-0213（NCT00565851）研究结果显示二次肿瘤细胞减灭术并不能改善PSR卵巢癌患者的生存。该研究纳入485名患者，随机1：1分配到二次肿瘤细胞减灭术 PBC组（n=240）或单纯PBC组（n=245）,结果显示二次肿瘤细胞减灭术并不能改善患者的PFS（18.2 vs.16.5个月； HR=0.88；95％CI=0.70-1.11）和OS（53.6vs. 65.7个月; HR=1.28；95％CI=0.92-1.79）。因此，虽然二次肿瘤细胞减灭术在PSR卵巢癌患者中安全性可接受，但能否带来生存获益目前仍存在争议。
图5. 二次肿瘤细胞减灭术 PBC提高患者OS，PFS率
以上就是2018年卵巢癌领域诊疗进展概览，和其他肿瘤的凯歌高昂，新药迭出相比，卵巢癌的进展虽并不迅速，却从未止步，随着新药的出现和对成熟药品新用法的探索，一步一步踏出来的一定是通往希望的方向。
还有话说
参考文献（滑动查阅）
1. Committee on Gynecologic Practice. ACOG Committee opinion No. 727: cascade testing: testing women for known hereditary genetic mutations associated with cancer. Obstet Gynecol 2018;131:e31-4.
2. Manchanda R, Patel S, Gordeev VS, Antoniou AC, Smith S, Lee A, et al. Cost-effectiveness of population-based BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2 mutation testing in unselected general population women. JNatl Cancer Inst 2018;110:714-25.
3. Trabert B, Poole EM, White E, Visvanathan K, Adami HO, Anderson GL, et al. Analgesic use and ovarian cancer risk: an analysis in the Ovarian Cancer Cohort Consortium. J Natl Cancer Inst 2019;111:137-45.
4. Barnard ME, Poole EM, Curhan GC, Eliassen AH, Rosner BA, Terry KL, et al. Association of analgesic use with risk of ovarian cancer inthe nurses' health studies. JAMA Oncol 2018;4:1675-82.
5. Merritt MA, Rice MS, Barnard ME, Hankinson SE, MatulonisUA, Poole EM, et al. Pre-diagnosis and post-diagnosis use of common analgesics and ovarian cancer prognosis (NHS/NHSII): a cohort study. Lancet Oncol 2018;19:1107-16.
6. Michels KA, Pfeiffer RM, Brinton LA, Trabert B. Modification of the associations between duration of oral contraceptive use and ovarian, endometrial, breast, and colorectal cancers. JAMA Oncol 2018;4:516-21.
7. Iversen L, Fielding S, Lidegaard Ø, Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC. Association between contemporary hormonal contraception and ovarian cancer in women of reproductive age in Denmark: prospective, nationwide cohort study. BMJ 2018;362:k3609.
8. Du Bois A, Vergote I, Ferron G, Reuss A, Meier W, Greggi S, et al. Randomized controlled phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: AGO DESKTOPIII/ENGOT ov20. J Clin Oncol 2017;35 suppl:5501.
9. Szczesny W, Langseth H, Myklebust TÅ, Kaern J, Tropé C, Paulsen T. Survival after secondary cytoreductive surgery and chemotherapy compared with chemotherapy alone for first recurrence in patients with platinum-sensitive epithelial ovarian cancer and no residuals after primary treatment. A registry-based study. Acta Obstet Gynecol Scand 2018;97:956-65.
10. Coleman RL, Enserro D, Spirtos N, Herzog TJ, Sabbatini P, Armstrong DK, et al. A phase III randomized controlled trial of secondary surgical cytoreduction (SSC) followed by platinum-based combination chemotherapy (PBC), with or without bevacizumab (B) in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer (PSOC): a NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group(GOG) study. J Clin Oncol 2018;36 suppl:5501.
11. van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K, Schagen van Leeuwen JH, Schreuder HWR, Hermans RHM, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer. N Engl J Med 2018;378:230-40.
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