三阴乳腺癌因其ER阴性，PR阴性以及HER2均阴性而得名，所以该癌种对治疗激素受体阳性的内分泌药物CDK4/6抑制剂、氟维司群等无效，对抗HER-2靶向新药也是不敏感。目前主要治疗手段仍是化疗，尽管TNBC对化疗的反应较好， pCR率可以达到30-40%。但是转移性TNBC的5年生存率还是低于30%，所以三阴乳腺癌亟待新的治疗方式。2018ASCO报道了一项2期临床研究结果显示，PARP抑制剂Niraparib（尼拉帕尼，商品名：Zejula）联合Pembrolizumab（帕博利珠单抗，商品名：Keytruda）治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC），疾病缓解率（ORR）达29%，疾病控制率（DCR）49%；携带BRCA突变患者亚组（n=12），疾病缓解率（ORR）达67%，疾病控制率（DCR）75%。
当然Keytruda联合Niraparib治疗三阴乳腺癌的组合方案也不是凭空想象。之前有报道显示Keytruda治疗TNBC具有良好活性。Ⅰ期临床试验入组27例PD-L1表达阳性的TNBC患者接受keytruda（pembrolizumab）单药治疗后客观有效率为18.5%，平均PFS为17.9周，另有7例患者疾病达到稳定。
约有70%的BRCA1突变的乳腺癌患者都是TNBC，同时，在所有的TNBC患者中，约有20%的患者可检测到BRCA1突变。聚二磷酸腺苷聚合酶（PARP）是一种参与碱基剔除修复的关键酶，在BRCA1/2突变的细胞中，同源修复（HR）如无PARP酶参与，将导致细胞周期阻滞及凋亡。有报道显示，在BRCA1/2突变的转移性乳腺癌中单药PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）的客观缓解率为12.9%～41.0%。Niraparib作为奥拉帕尼的姊妹药，在早期的TNBC中也是有不错的结果。
TOPACIO（NCT02657889）TOPACIO 研究包括铂类继发耐药或原发耐药的卵巢癌患者和三阴性乳腺癌患者两个队列。旨在评估选择性PARP1/2抑制剂Niraparib + Pembrolizumab联合治疗在这2个队列中的安全性和有效性。其中TNBC队列中，共入组54例患者，其中12例患者携带有害BRCA突变，9例患者没有测试/结果不确定，最后41例患者可评估疗效。患者每日口服一次Niraparib 200mg，并在每21天周期的第1天接受 200 mg Pembrolizumab静脉注射治疗。该试验的主要研究终点是ORR，次要研究终点是疾病控制率DCR（DCR= CR + PR + SD ）。
主要研究终点ORR：
全体人群中ORR为29％，其中3例（7％）患者达到完全缓解（CR），10例（22％）患者达到部分缓解（PR）、9例（20％）患者达到疾病稳定（SD），
次要研究终点DCR：
DCR=CR+RP+SD=49%，23例（51％）患者疾病进展（PD）。
亚组分析发现
●在12名BRCA突变型患者中，8名患者疾病缓解（ORR： 67%），其中有1例患者达到CR、7例患者达到PR。BRCA突变组的中位PFS为8.1个月 （95％CI 0.2-NE）。
●在PD-L1≥1％患者中，ORR（不论BRCA状态）为33％，在PD-L1阴性患者中为15％。
安全性方面，27名（50％）患者发生≥3级治疗相关不良反应，最常见的是血小板减少症（13％）和贫血（11％）。
Pembrolizumab联合Niraparib 治疗卵巢癌
2018年美国妇科肿瘤学年会SGO大会中报道了一项来自I / II期TOPACIO研究卵巢癌队列的结果，显示对铂类耐药/难治性卵巢癌患者，PARP抑制剂niraparib（Zejula）联合PD-1抑制剂pembrolizumab（Keytruda）疗效持久。
入组患者：至数据截止，共入组62例患者，其中60例患者可以进行疗效评价。45%的患者既往接受过三线或以上治疗，97%的患者既往介绍过紫杉类药物治疗，63% 的患者接受过贝伐珠单抗治疗，29%的患者对铂类原发耐药。大多数的患者（73%）未携带BRCA突变。11名患者有BRCA突变， 6名有未知BRCA状态。 同源重组缺陷（HRD）检测结果为22例患者为阳性，31例为阴性，9例未知。PD-L1评估为33例阳性，21例阴性，8例未知。研究终点包括RECIST标准评价的ORR，疗效持续时间，DCR，PFS和OS。
试验结果
在所有60例可评估患者中，总的ORR（包括CR和PR）为25%，疾病控制率为DCR （CR+PR+SD）为68%；在铂类原发耐药的患者中，ORR为24%。患者的疗效与标志物的状态无关：在BRCA野生型的患者中，ORR为26% （9/34）；在HRD-阴性的患者中，ORR为29%（7/24）。目前疗效持续时间的数据尚未成熟，60%（9/15）有响应的患者仍在接受治疗，超过一半取得疾病控制的患者已经接受了超过6个月的治疗。
该联合的耐受性较好，最常见的3/4级不良事件是贫血（19％），血小板减少（9％），血小板计数减少（6％）和疲劳（4％）。
此外2018ASCO大会中也报道了一些治疗TNBC的小分子药物：
Ipatasertib（GDC-0068）是一种高选择性的泛AKT抑制剂，ipatasertib（IPAT）联合紫杉醇一线治疗mTNBC患者，IPAT组延长了1.3个月的PFS，在PTEN低表达患者中更优，延长了2.5个月PFS。OS绝对提高了5个月，1年生存率分别为IPAT组83%对安慰剂组70%。而且两组进展后的治疗率相似，分别为76%和89%，其中免疫治疗均为11%。
AZD5363是口服AKT抑制剂，PARK是AZD5363联合紫杉醇作为TNBC一线治疗的研究，发现其显著延长了患者PFS和OS，达到了研究的主要终点。
希望三阴乳腺癌患者可以从只有化疗药物的治疗选择中解脱出来，在治疗方式以及治疗药物方面可以有更多更有效的选择，希望这些未上市的药物早日上市，已上市的药物可以早日进入医保，惠及更多肿瘤患者。
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