TNBC肿瘤异质性强，携带较多基因组不稳定性特征，同BRCA1/2突变及HRD关系密切。Pawel等对202例乳腺癌患者进行36种HRR系统相关基因胚系突变检测，其中包括158例TNBC患者和44例遗传性非TNBC乳腺癌患者，发现TNBC较非TNBC患者HRR相关基因胚系突变率相近（22.2% 对比 22.7%）,但胚系BRCA1突变多见于TNBC（18.4%），CHEK2突变（15.9%）多见于遗传性非TNBC乳腺癌。除BRCA1/2突变外，20%散发性TNBC患者同样携带HRR系统相关遗传易感基因（PALB2，BARD1，BRIP1， RAD51C和RAD51D），从而表达HRD特征，并对DNA损伤药物治疗敏感。
BRCA1/2为乳腺癌和卵巢癌易感基因，在所有乳腺癌患者中，gBRCA1/2突变率为5.3%；而在散发性TNBC中,gBRCA1/2突变率为15%-20%，较其他亚型乳腺癌高。其中，gBRCA1突变同TNBC关系更为密切，60%-80%gBRCA1突变携带者为TNBC，且发病年龄早，具有明显家族遗传倾向，预后较BRCA1体系突变乳腺癌患者差。gBRCA2突变同TNBC相关程度弱，gBRCA2突变携带者中大多为激素受体阳性乳腺癌，仅4%-9%为TNBC。
HRD相关的靶点检测方法中，目前仅gBRCA1/2突变检测可应用于临床以识别HRD人群。研究表明,携带gBRCA1/2突变的TNBC患者对铂类及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi) 等DNA损伤药物敏感性强， 通过检测gBRCA1/2突变可预测相关药物疗效。
卡铂、顺铂为代表的铂类药物是DNA损伤药物的一种，可致细胞DNA双链间交联，造成DNA双链损伤，使细胞基因组稳定下下降，诱导细胞程序性凋亡。携带gBRCA1/2突变的肿瘤细胞中，由于缺少BRCA蛋白复合体表达导致HRD，铂类药物所致的DNA双链损伤则无法修复，铂类药物反应性提高。
1、新辅助治疗阶段
回顾性研究结果表明，gBRCA1/2突变的TNBC患者对含铂类的新辅助化疗敏感性佳，更易获得病理完全缓解(pCR)，但新辅助治疗阶段相关大样本随机对照研究数量有限，缺少预后有关数据，gBRCA1/2突变是否可作为分子靶点预测铂类药物新辅助效疗有待进一步研究证实。
表1 铂类新辅助治疗gBRCA1/2突变TNBC疗效有关临床研究
Birsky等在一项纳入6903例乳腺癌患者的大样本回顾性分析中，对102例BRCA1突变TNBC患者新辅助疗效进行比较，发现24例（23.5%，24/102）患者达到pCR。其中，AT方案组pCR率为8%（2/25），AC方案或FAC方案组pCR率为22%（11/51），CMF方案组pCR率为7%（1/14），而在顺铂方案组pCR率为83%(10/12）,顺铂疗效较蒽环为主的新辅助化疗方案更优。
Wunderle等在一项纳入355例新辅助治疗乳腺癌患者的单中心、回顾性分析中发现，BRCA1/2突变携带率为24.6%（59/355）。接受卡铂联合紫杉醇新辅助治疗的TNBC患者亚组中，BRCA1/2突变患者较非突变患者pCR率高（73.3% 对比 58.5%）。
Silver等入组28例临床II-Ⅲ期TNBC（其中包括2例gBRCA1突变TNBC）进行4周期顺铂单药（75mg/m2，D1，Q3W）新辅助治疗并观察疗效。16(22%)人达到主要研究终点pCR，其中包括2例gBRCA1突变TNBC患者。本研究样本量不足，未设立有效对照组，故研究结果仅提示gBRCA1突变是TNBC患者铂类疗效的一项潜在预测指标。
GeparSixto研究是一项多中心、II期随机对照试验，探索卡铂联合标准治疗在新辅助阶段的疗效。入组315例临床II-Ⅲ期TNBC和273例Her-2阳性乳腺癌患者，均接受18周紫杉醇联合表柔比星标准新辅助化疗。TNBC患者同时接受贝伐珠单抗治疗，Her-2阳性患者同时接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗。所有受试者1:1随机分配至卡铂治疗组及空白对照组，主要研究终点为pCR。ITT人群中，卡铂无明显疗效优势，而在TNBC亚组中，卡铂疗效优势较明显，pCR率提高16.3%，为3.2%对比36.9%（P=0.005）。在HER-2阳性亚组中，卡铂无明显疗效优势。Hahnen等对GeparSixto研究结果进行二次分析，发现对于TNBC亚组中50例（17.2%）gBRCA1/2突变患者，卡铂无疗效优势。在空白对照组，gBRCA1/2突变TNBC患者较wBRCA1/2TNBC患者pCR率更高，66.7% 对比 36.4%（P=0.008）。
另外，Hahnen等公布了该研究生存分析数据。中位随访时间35月，在ITT人群中，卡铂组有DFS获益（HR=0.55；P =0.03）；对于gBRCA1/2突变TNBC患者，接受非卡铂治疗DFS获益更明显(HR=0.53；P =0.04）。TNBC患者接受卡铂联合标准方案新辅助治疗，可将pCR优势转化为DFS优势，但同gBRCA突变无关，可能同该研究合并使用其他细胞毒类抗肿瘤药物有关，降低铂类治疗的敏感度
2、 晚期治疗阶段
铂类药物治疗复发转移性gBRCA1/2突变TNBC的有关研究较少，目前主要有3项随机对照研究，即：TBCRC009、CBCSG006和TNT。与新辅助治疗阶段不同，在晚期各线治疗中,gBRCA1/2突变TNBC患者对铂类药物的治疗反应性良好，且可改善患者预后,提示gBRCA1/2作为晚期TNBC治疗靶点的可行性。2017年第四届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC4）指南推荐：对于gBRCA1/2相关的晚期TNBC，在辅助和/或晚期各线治疗进展后推荐使用铂类药物（II/A级别推荐）。同时，推荐晚期TNBC患者尽早接受gBRCA1/2突变检测（I/A级别推荐）。
TBCRC009是一项单臂、II期的前瞻性研究，探索单药卡铂或顺铂在86例转移性TNBC一线（80%，69/86）及二线治疗(20%，17/86)中的疗效性。ITT人群中治疗反应率为25.6%，其中3例患者达到完全缓解（CR）和19例患者达到部分缓解（PR）。顺铂较卡铂反应率高（32.6% 对比 18.7%）。gBRCA1/2突变TNBC患者(11例)较wBRCA1/2TNBC患者，对铂类治疗的反应性更优（ORR:54.5%对比19.7%；P=0.022)。中位随访49.9个月，gBRCA1/2突变TNBC患者在DFS和OS方面，均有生存时间延长的趋势，但差异无统计学意义。
CBCSG006研究是对比GP方案（顺铂联合吉西他滨）及TG方案（紫杉醇联合吉西他滨）治疗初治晚期TNBC的一项Ⅲ期、多中心、开放的随机对照非劣效试验。中位随访时间57.3个月，GP组对比TG取得无进展生存优势，PFS延长1.66个月（P=0.005）；OS延长1.3个月，但差异无统计学意义。进一步检测HRR相关基因，发现55.9%（132/236）患者携带相关胚系突变基因，其中14例患者 (10.6%)携带gBRCA1/2突变。在gBRCA1/2突变患者亚组中表现对GP方案的良好反应性，ORR在GP组83.3%对比GT组的37.5%，PFS延长5.7个月，但差异无统计学意义。
TNT研究是一项Ⅲ期、多中心、交叉设计的随机对照研究，探索单药卡铂对比多西他赛治疗gBRCA1/2突变晚期乳腺癌或转移性TNBC患者疗效。入组患者376例，55例患者携带gBRCA1/2突变基因，其中43例患者携带gBRCA1突变，12例患者携带gBRCA2突变，11例患者为激素受体阳性乳腺癌患者。在ITT分析中，两组在ORR、PFS、OS方面均未见明显差异。在gBRCA1/2突变的患者亚组中，卡铂较多西他赛具有治疗优势，ORR多西他赛组 33.3%，对比卡铂68%（P=0.03），中位PFS 多西他赛组 4.4月，对比卡铂组6.8月（P=0.04），但在OS方面未取得获益。在wBRCA1/2亚组中，顺铂对比多西他赛治疗反应性及预后情况并无明显差异。
作者 | 杨柳 刘淼 王殊（北京大学人民医院）
编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）
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