降尿酸药非布司他被FDA黑框警告！还要不要使用？如果使用？

天津市泰达医院 李青

降尿酸药非布司他于2009年在美国上市，FDA（美国食品药品监督管理局）将其批准用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。

一、黑框警告

2019年2月21日，FDA发布黑框警告（药物安全信息）：与另一种降尿酸药别嘌呤醇相比，非布司他增加痛风患者的心血管死亡风险。见图1

同时，FDA也指出，正在使用非布司他的患者不应自行停药，以防痛风发作或加重。

二、黑框警告的依据

此次黑框警告是基于2018年3月发布的一项非布司他和别嘌呤醇在痛风伴心血管疾病患者中的研究（CARES研究）结果而作出的。

CARES研究是一项多中心、双盲、非劣性研究，北美320个研究中心参与，入选6198例患者。

入选标准为痛风合并心脑血管病史者，包括：心肌梗死、因不稳定心绞痛住院、卒中、因短暂性脑缺血住院、周围血管疾病、糖尿病性微血管或大血管病变。

上述患者被随机分成2个组，一组用非布司他治疗，一组用别嘌醇治疗。

非布司他的使用剂量是每天40mg，如果2周后不达标，加至每天80mg；别嘌醇的使用剂量是每天100-200mg（根据肾功能），不达标则再加量100mg，每4周加量1次。

治疗目标是血尿酸<360μmol/L。

观察时间：用药后密集随访24周，之后，每半年随访1次，平均随访时间2.5年，部分长达6.5年

研究结果见图2、3、4。

CARES研究有两个主要结论，对于痛风伴心血管疾病史的患者：

1、非布司他心血管不良事件发生率与别嘌呤醇相当；

2、非布司他的心血管死亡率和全因死亡率高于别嘌醇。

三、如何看待CARES研究结果

CARES研究结果一经公布，便引发了业内的激烈讨论。该研究的治疗中断率为：非布司他组57.3%，别嘌醇组55.9%；失访率为：非布司他组45%，别嘌醇组44.9%。学者普遍认为，治疗中断率和失访率过高，导致研究结果出现偏倚。就连研究者也明确指出：“该试验的关键缺陷是大量受试者中断治疗，大量受试者未完成随访。”

为此，《美国风湿病学会官方杂志》撰文称：

1、CARES研究未证明非布司他增加心血管死亡与全因死亡和安慰剂对照的结果，而另一项研究FEATHER研究证实非布司他与安慰剂相比两者并无差异。

2、CARES研究的脱落率过高，改用另一种统计学方法post‐hoc分析校正后，非布司他与别嘌醇的研究结果不再具有显著性差异。

3、不良事件大多发生于停药后，难以判断因果。

而世界卫生组织全球不良反应中心统计数据显示，非布司他与别嘌醇两者在地域分布上存在着巨大差异，非布司他的不良反应59%集中在美洲，仅有19%分布在亚洲；而别嘌醇的不良反应则主要分布于亚洲和欧洲，分别为37%和41%，仅有15%分布于美洲。图5

四、其他研究结果

1、哈佛研究

2018年6月《Circulation》杂志发表了美国哈佛医学院基于美国医疗保险数据（2008～2013年）的队列研究结果，研究着重比较了以非布司他或别嘌醇作为初始治疗的老年（年龄≥65岁）痛风患者的心血管安全性。结果发现，两组患者的心梗、中风、冠脉血运重建、新发心衰或全因死亡风险均无显著差异。

对伴或不伴心血管疾病的患者进行分层分析结果显示，即使是在心血管风险较高的患者中，非布司他和别嘌醇的心血管事件和全因死亡风险也无显著差异。图6、7、8

2、FREED研究

2018欧洲心脏病学会年会上，发布了一项由日本熊本大学进行的FREED研究结果。该研究纳入了1070名年龄≥65岁，并且伴有心脑血管或肾脏事件风险的高尿酸血症患者（血尿酸为420～540μmol/L）。

研究将患者按照1:1的比例随机分为非布司他组（537例）和非非布司他组（533例）。在非布司他组中，若患者对非布司他耐受，给药剂量则从每天10mg逐渐增至每天40mg；在非非布司他组中，若患者血尿酸水平升高，则使用100mg别嘌醇治疗。

随访36个月，主要观察由于心脑血管疾病或肾脏疾病导致的死亡、新发或复发的脑血管疾病及冠状动脉疾病、需要住院治疗的心力衰竭、需要接受治疗的动脉硬化症及肾病、肾功能不全、新发房颤以及其他原因导致的死亡。

结果发现，非布司他组全因死亡发生率为23.3%，对照组为28.7%，二者比较，非布司他降尿酸治疗使全因死亡风险下降25%。图9

对此，权威专家评论说：“经过3年的治疗追踪，FREED研究结果已经为非布司他的安全性提供了重要依据，证明了非布司他不仅长期降低了血尿酸水平，还有效地预防了患有高尿酸血症患者的心脑血管事件和肾脏事件的发生”。

3、台湾研究

2019公布了一项台湾学者完成的来自亚洲人群的最新研究。研究筛选2012～2016年台湾共61539例使用两种药物的患者，其中别嘌醇12007例，非布司他5680例。结果见图10、11

五、孰是孰非，难言定论

如何客观全面评价非布司他的心血管安全性？

1、黑框警告的意义在于风险提示，并不意味着所有使用该药品的患者都会发生警告中所示风险，其作用是排除不适合接受该药治疗的患者群体，最大程度确保用药安全。

2、FDA对于非布司他心血管安全性的警告主要依据CARES研究结果，尽管这项研究结果存在着诸多争议，但毕竟被FDA采纳了，所以使用时一定要注意，严格掌握非布司他的适应症和禁忌症。

正在使用非布司他的患者，不要自行停药，以防痛风发作或加重，应咨询医生，由医生确定治疗方案。

3、世界卫生组织全球数据显示，非布司他和别嘌醇不良反应存在地域差异，亚洲人群别嘌醇的超敏反应（剥脱性皮炎）显著高于非布司他，而非布司他心血管安全性与别嘌呤醇无明显差异。

4、目前常用的降尿酸药有三个：别嘌醇、非布司他和苯溴马隆，其中前两个抑制尿酸生成，后者促进尿酸排泄。尽管受到了FDA的黑框警告，但对亚洲人而言，非布司他的整体安全性仍优于别嘌醇。我国非布司他推荐的使用剂量是20～40mg/天，不推荐80mg/天的剂量。