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专题笔谈│儿童畸形综合征伴发的肥厚型心肌病

王本臻，李自普

中国实用儿科杂志  2019  Vol.34（5）：379-384

摘要

肥厚型心肌病（HCM）是除外单纯由心脏负荷增加等原因引起的左室壁增厚，包括由编码心肌肌小节相关蛋白基因突变所致的家族性HCM，也包括由编码非肌小节相关蛋白的基因突变导致的基因性HCM。畸形综合征表现为多系统、多器官的结构和（或）功能异常的症候群，HCM可作为其心血管系统病变的惟一或主要的表现形式。该文简要介绍了儿童畸形综合征伴发的HCM。

关键词

基因检测；肥厚型心肌病；畸形；多发；儿童

作者单位：青岛市妇女儿童医院心脏中心，山东  青岛  266000
通讯作者：李自普，电子信箱：[e-mail]

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种儿童时期常见的心肌病， 发病率仅次于扩张型心肌病， 是青少年猝死的主要原因之一；成人发病率约为1/500，儿童发病率目前尚不明确，有研究提示每年新发病率为0.3/100 000～0.5 /100 000［1-2］。HCM可导致任何年龄阶段的进行性心力衰竭，且在形态学、临床特征方面具有较高的异质性。儿童HCM的病因复杂，除外常见单基因致病的基因性HCM，先天性代谢综合征、神经肌肉病、畸形综合征等亦占有一定比例［1］。

畸形综合征可引起全身多系统的功能异常， 其中绝大多数合并心血管系统异常， 包括结构性心脏病、 心肌病、 心律失常等， 其中畸形综合征伴发的HCM占儿童HCM的10%， 包括RAS病（RASopathies）、 Friedreich共济失调及Swyer综合征等［1］。

1　易伴发HCM的畸形综合征

RAS病是最常见的易并发HCM的一类畸形综合征， 是由编码Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的基因发生突变引起， 该通路与一系列生长因子和细胞因子的信号转导相关， 如生长激素、 胰岛素样生长因子等， 可影响细胞的增殖、 分化而致病。该症候群包括Noonan综合征（Noonan syndrome，NS）、 LEOPARD综合征（LEOPARD syndrome， LS）、 Noonan综合征伴毛发松动、 Noonan综合征样障碍、 Costello综合征（Costello syndrome， CS）、 Cardio-facio-cutaneous综合征（Cardio-facio-cutaneous syndrome， CFC）、 多发性神经纤维瘤病1型（Neurofibromatosis type 1， NF1）等一系列疾病。该症候群发病率低， 甚至罕见（见表1）， 其中NS发病率最高， 为1/2500～1/1000， 在合并先天性心脏病的综合征中仅次于21-三体综合征［3］。

Friedreich共济失调（Friedreich ataxia，FA）是一种遗传性的脊髓小脑共济失调，是由Nikolaus Friedreich在1876年首次描述的，在白种人中患病率约为1/50 000，通常于儿童及青春期发病，表现为肢体运动不协调或构音障碍，可发生进行性肢体和步态共济失调，心血管系统易受累及［4］。另有研究报道Beckwith-Wiedemann综合征、Swyer综合征（单纯性腺发育不全）等可合并HCM，但发病率极低［5-6］。

2　遗传学特征

RAS病均为常染色体显性遗传病，不同疾病间可具有类似的临床表现，致病基因也存在重叠（见表1）。针对同一种疾病，不同致病基因合并HCM的比例也有很大差异；同一基因突变可有不同临床表现，甚至同一基因同一位点的突变所致临床表现亦可存在显著差异。

NS遗传异质性强，PTPN11为其最常见的致病基因，约占50%，PTPN11基因突变患者临床上通常表现为肺静脉狭窄、房间隔缺损、身材矮小和隐睾等，HCM和严重认知缺陷等较少见；SOS1基因突变患者外胚层发育异常的发生率较高，而认知缺陷和生长发育迟缓较少见，HCM发病率同样较低；RAF1及RIT1基因突变患者HCM发生率分别可高达85%与70%［7］（见表1）。笔者中心3例以HCM为首发表现的NS患儿，致病基因分别为PTPN11、RAF1及KRAS，且均为新生突变［8］。

LS主要致病基因为PTPN11、RAF1和BRAF基因，约90%由PTPN11基因突变所致，p.Tyr279Cys和p.Thr468Met两处突变最为常见；PTPN11基因突变在NS与LS中的功能完全相反，前者表现为基因功能的获得，而后者表现为无催化活性或者显性失活；10%由RAF1和BRAF突变导致，临床中较少见［9］（见表1）。笔者中心报道了1例由RAF1基因新生突变致病的典型LS患儿，其RAF1基因的c.1082G＞C（p.Gly361Gla）位点为尚未报道过的新突变位点［8］。

CS由原癌基因HRAS杂合突变导致（见表1），81%由p.Gly12Ser突变引起，该突变表现为经典临床表现；p.Gly12Asp、p.Gly12Cys和p.Gly12Glu为少见突变，与导致婴幼儿死亡的严重表型相关［10］；多数突变为新生突变，患者父母再次娩出该病患儿风险极低，且患者通常不能生育。

CFC主要有4种相关致病基因，分别为BRAF、MAP2K1、MAP2K2和KRAS（见表1）；目前研究显示四种突变中约75%为BRAF杂合基因突变，约25%为MAP2K1和MAP2K2杂合基因突变，约2%～3%为KRAS杂合基因突变，其中MAP2K1基因突变患者先天性心脏病发生率（62%）略低于BRAF基因突变患者（74%）［11］。

FA是一种罕见的常染色体隐性遗传综合征，该病是位于9号染色体长臂（9q13-12.2）FXN基因非编码区GAA三联密码子重复扩展突变所致，正常GAA重复扩增42次以下，患者的异常扩增可形成异常螺旋结构从而抑制基因转录，进而导致frataxin蛋白的表达严重减少而致病［4］（见表1）。

3　临床特点

3.1　畸形综合征伴有的HCM及其他心血管疾病　80%～90%NS患儿存在心血管系统受累，其中早发性HCM和（或）肺动脉狭窄最常见（见表2），其中约20% NS合并HCM，其心肌组织学与肌小节性HCM的组织学表现类似，但自然病史存在较明显差异［7］；NS相关心肌肥厚在生后早期即可出现，发病中位数为5个月， 50%左右是于6月龄时确诊，而常见肌小节性HCM确诊年龄较晚，平均年龄为8岁；HCM可显著影响NS患儿预后，研究提示未合并HCM的NS患儿15岁时生存率接近100%，而合并HCM的患儿存活率仅为70%；NS合并HCM容易发生充血性心力衰竭，且可伴有明显的双心室流出道梗阻，心力衰竭也是其主要的死亡原因［12］。笔者中心报道3例NS患儿中1例伴有双心室流出道梗阻，余2例无流出道梗阻，左心射血分数均在正常范围［8］。

LS临床表现复杂，可累及多个系统， 80%合并心血管系统异常，其中71%～87%的LS患者合并HCM； 部分患者在出生时即存在HCM， 部分于生后一段时间逐渐出现心肌肥厚［9］。HCM对LS患者的生存可构成严重威胁， Hahn等［13］总结近年来报道的4例合并HCM的LS患儿， 均出现严重的双心室心肌肥厚， 且HCM进展迅速， 于婴儿期即表现为严重的心力衰竭；也有报道该类患儿可发生心脏骤停或猝死。15%的LS患者可合并冠状动脉畸形， 主要表现为冠状动脉扩张； 心电图异常发生于约73%的LS患者， 表现为心室肥厚、 病理性Q波、 QT间期延长及复极化异常等， 部分患儿可出现非持续性室性心动过速； 约50%患儿合并瓣膜畸形， 以二尖瓣病变最为多见， 其次为主动脉瓣病变，23%合并肺动脉狭窄； 部分患者可合并房间隔缺损、 室间隔缺损、 左心室心尖部室壁瘤等先天性心脏结构畸形［14］（见表2）。笔者中心报道1例14岁典型LS患儿， 超声心动图提示双心室流出道梗阻，其中左室流出道压差高达90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）， 同时伴有二尖瓣脱垂， 与既往文献相符［8］。

心血管系统病变约发生于60%～75%的CS患儿， 包括先天性心脏病、 HCM及心律失常等［14］（见表2）。合并HCM者占20%～60%，HCM发现的年龄为5月龄至20岁，新生儿时期发现者极少，也提示CS合并HCM呈一个进行性发展的过程； 多项研究提示室间隔基底部肥厚是最常见的， Lin等［16］总结了146例CS患儿， 其中61%的患儿合并HCM， 主要为主动脉瓣下室间隔肥厚， 其中14例（37%）呈慢性或进行性病程， 10例（27%）病情稳定， 另5例（15%）在平均随访8年后心肌肥厚消退。

40%的CFC患者合并HCM（见表2），可发生在婴儿期，其严重程度差异明显，轻者表现为主动脉瓣下局限性心肌受累，严重者表现为全心肌肥厚伴有梗阻；部分患儿病情进展迅速，甚至导致死亡或需要心脏移植，部分合并轻度心肌肥厚者有自愈倾向［16］。

FA可出现进行性心肌肥厚，心脏症状可发生于疾病早期，但心脏受累的程度和时间与神经功能障碍的水平相关性较差［18-19］。疾病进展的特征在于早期的向心性心肌结构重塑和晚期的向心性肥厚；心肌纤维化的逐渐发展，可导致左心室壁变薄及进行性扩张，但射血分数可长时间保持稳定，仅在终末期出现明显心功能减低；HCM引起的心律失常或心力衰竭是导致FA患者死亡的常见原因［18-19］。Weidemann等［19］研究提示FA发病年龄低于40岁较GAA重复长度能更好的预测心肌病的严重程度，该结论与大多数FA患者死于40岁以下的心力衰竭相一致。 

3.2　心外表现　畸形综合征心外表现包括特殊面容， 视力和（或）听力异常， 消化系统、 泌尿生殖系统、 神经系统、 血液系统及骨骼系统异常等［5-6，11，14，17，20-24］（见表2）。同一疾病的基因型与表型具有一定相关性，不同疾病间的临床表型亦有重叠。

4　诊断

4.1　心电图　绝大多数HCM患者存在心电图异常， 病理性Q波和复极化异常具有高度特异性， 且心电图异常的出现可早于超声心动图提示的心肌肥厚。但左室肥大的电压标准呈非特异性的，可见于部分正常儿童和青少年，仍需结合超声心动图评估心电图的意义。心律失常较为常见，且大部分继发于HCM， 可有预激综合征、 完全性房室传导阻滞、束支传导阻滞和快速室性心律失常等， 亦可见窦房结病变、 室上性心动过速等。心电图特征可为HCM的潜在病因提供线索，约50%NS患儿心电图异常，表现为电轴左偏，病理性Q波， 左心前导联R/S比值异常； LS患儿可见QT间期延长等复极化异常， 部分患者可见非持续性室性心动过速， 甚至出现严重心脏事件， 对于QT间期延长的LS患者需密切随访； 45% CS患儿合并各种心电图异常， 房速常见， 有研究报道可合并早复极［16］。

4.2　超声心动图　超声心动图仍然是儿童HCM诊断的金标准，其诊断标准为左心室壁厚度增加超过同年龄、同性别和同体表面积儿童左心室壁厚度平均值加2个标准差（Z值＞2），并排除引起心脏负荷增加的其他疾病［1］。Wilkinson等［25］总结发现NS合并HCM与其他HCM儿童不同，他们具有更小的发病年龄，心力衰竭出现早，超声心动图提示左室短轴缩短率Z值低，室间隔厚度Z值和左心室质量Z值较高。Limongelli等［26］研究发现LS患者心肌肥厚多呈非对称性肥厚（约为79%），心尖及向心性肥厚分别约占16%、5%，30%可合并右心室肥厚，肺动脉瓣狭窄常见。Lin等［16］发现大多数（约62%）的CS患者存在主动脉瓣下室间隔肥厚，呈非对称性，可造成继发主动脉瓣下狭窄而引起左室流出道梗阻，全心肌肥厚或向心性肥厚少见。对于FA相关性心肌病（FA-CM），Weidemann等［4］总结各种超声心动图参数发现，舒张期室间隔厚度可良好预测左心室质量的增加，也可有效反映左室的进行性肥大；左室纵向收缩功能减低是FA-CM较为特征性的表现。

4.3　基因检测　随着高通量二代测序技术的发展与普及，临床已广泛开展HCM的基因检测，通过基因检测作出早期诊断，尽早采取相应积极干预手段，有机会避免严重并发症的出现。

基因型与临床表型之间的关系可为基因筛查提供一定参考，但进行基因检测的指征仍应基于相关疾病的临床表现。2010年美国NS临床指南中明确提出，NS相关基因筛查阳性可协助该病诊断，但筛查阴性并不能排除该病［4］，现已确定的NS致病基因仅能解释60%～70%临床诊断NS患者，建议根据临床表现选择相应目标基因：伴有HCM的患儿，结合HCM发病率情况，首先考虑RAF1或者RIT1基因；PTPN11是NS最常见的致病基因，因此同样推荐作为一线目标基因；伴有CFC综合征样的皮肤和毛发改变，重点考虑SOS1基因；伴有显著的发育落后或认知障碍，需考虑KRAS基因；如毛发稀疏，纤细，生长缓慢，外胚层异常等，需考虑SHOC2基因导致的NS伴毛发松动［7］。怀疑合并LS的患儿，PTPN11是一线目标基因。NF1、FA、Beckwith-Wiedemann综合征、Swyer综合征等均具有相对明确的临床特征，可作为相关目标基因选择的依据。

目前临床一般选择涵盖目前已知与基因性HCM相关的所有基因的综合检测Panel进行检测，其中包括畸形综合征的相关基因；医学外显子组测序、线粒体基因组检测甚至全基因组筛查可用于发现新的致病位点的科研工作［27］。为提高检测质量，应详细收集先证者家系成员临床资料，二代测序、一代测序相结合可大大提高突变检测效率及正确率。基因性HCM具有遗传异质性，多种因素会影响其预后，包括环境、基因修饰、免疫等，不单独取决于某个特定基因或特定突变，即使在同一家系中携带同一突变的个体也可出现不同的临床表型和预后，因此家系的研究对致病基因的研究更为重要。

5　治疗

5.1　原发病的治疗　RAS病、Beckwith-Wiedemann综合征、 Swyer综合征患儿目前尚无特效治疗，仍以对症处理为主。Marin等［28］研究报道mTOR抑制剂雷帕霉素可逆转LS动物模型的心脏缺陷，目前尚未进行临床试验。FA患者早期应用艾地苯醌可有效改善小脑共济失调及心肌肥厚，其中Hausse等［29］观察了38例艾地苯醌治疗的FA患者， 半数以上患者心肌肥厚明显变薄， 数据支持艾地苯醌能有效控制FA的心肌肥厚。上述药物均通过调节致病基因作用通路以达到治疗目的，为畸形综合征的靶向治疗提供了新的方向。

5.2　HCM的治疗　畸形综合征伴发的HCM的治疗原则与肌小节性HCM基本相同， 包括预防猝死、 改善心室舒张功能以缓解症状、 抗心律失常和解除梗阻等4个方面； 而重点为预防猝死和解除梗阻。

对症状轻微或无症状者， 预防性应用β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂能否延缓疾病进展及预防猝死发生尚无定论。对高危者β受体阻滞剂及钙通道拮抗剂能减少猝死， 改善症状。舒张功能障碍是HCM主要特点， 可应用血管紧张素转换酶抑制剂改善舒张功能， 钙通道拮抗剂、 β受体阻滞剂和磷酸二酯酶抑制剂亦可用于改善心室舒张功能。

外科治疗主要通过解除左室流出道梗阻、纠正二尖瓣收缩期前向运动，从而缓解临床症状。双腔起搏器和经皮室间隔化学消融近年来取得很大进步，但儿童经验尚少，仍以外科手术为主。

5.3　其他合并症的处理　对于合并先天性心脏病的患儿，如肺动脉瓣狭窄、房间隔缺损、室间隔缺损等，需根据相应手术指征决定是否进一步随访或者手术干预。对于合并心律失常的患儿，如具有血流动力学影响，可选用胺碘酮等治疗，不仅能减少室上性和室性心律失常的发生，还可改善心功能和提高运动耐受性，减少猝死的发生。

听力异常的患儿可予人工耳蜗植入，早期干预可提高生活质量；伴发肿瘤和智力障碍者，密切随访、给予药物或手术治疗亦可改善预后；CS患儿可合并低血糖、生长激素缺乏、甲状腺功能减退等内分泌系统异常，可予补充相应激素［16， 22］。

综上所述，在以后的临床工作中，继续鉴定畸形综合征的致病基因仍是至关重要的一环；希望通过对致病基因作用机制的研究以发现可能有效的治疗方法；同时继续总结该类疾病的自然病史，将有利于评估相关疾病的预后。

参考文献 (略)

（2019-01-08收稿）