性发育异常指的是染色体染色体、性腺和器官解剖上的先天性发育异常。如何对其进行分类？临床又如何诊断及治疗？本期国家儿童医学中心上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心泌尿外科钟量博士对2019EAU性发育异常指南作出深入解读，重点介绍与小儿泌尿科医生相关的内容。
介绍
性别的分化是一个连续复杂的过程，从受精到分娩中任一步骤发生异常均可能导致泌尿生殖系统解剖变化。以往对于两性畸形的命名较为混乱，2006年美国儿科学会发表的共识声明推荐将这类染色体、性腺和器官解剖上的先天性发育异常统称为“性发育异常（Disorders of sex development，DSD）”，取代以往“两性畸形”的命名。
随着性别发育异常的分子遗传学研究进展以及临床和伦理上的各种争议，性发育异常采用了新的分类方法。类似“两性畸形”“假两性畸形”等富有争议和歧视意味的命名已经根据最新的病理生理观点进行重新命名。而类似“阴茎缺如””泄殖腔外翻“等以往无法归类的严重生殖系统畸形也囊括进了新的分类方法中。
此外，2017年“the Parliamentary Assembly of the Council of Europe”通过了一项“保障双性人的人权，消除双性人的歧视“的决议。因为大多数性发育异常患者的身体健康状态良好，仅有少部分人需要医疗支持。虽然目前的主流医学观点是性发育异常的患者应该在早期就通过外科手术或激素干预来确定一个合适的性别，并按照这个性别抚养。the Parliamentary Assembly 认为，这些治疗措施破坏了身体的完整，有违人权。而且这些患者由于年龄的关系，无法对手术进行知情同意。
因此，the Parliamentary Assembly呼吁欧洲成员国有效保护儿童的身体完整和身体自主权，并赋予性发育异常患者以下权利：非医学必要的性别正常化手术，绝育和其他未经患儿同意的治疗操作均应该被禁止。此外除非性发育异常患儿的生命面临直接风险外，任何旨在改变儿童性别特征的治疗，包括其性腺、生殖器或内部性器官，应推迟到儿童能够参与决定的年龄段进行，并取得患儿的充分知情许可。
本章将重点介绍与小儿泌尿科医生相关的内容，因为小儿泌尿科医生有可能会参与DSD的治疗。
总的来说，关于DSD的循证医学文献很少。尚没有随机对照研究，大多数研究都是基于回顾性临床描述性研究或专家意见。唯一的例外是性腺肿瘤证据水平较高。
性发育异常可在产前诊断、产后诊断以及后期诊断。产前诊断可以基于染色体分析或超声诊断。产后诊断可基于新生儿的外生殖器模棱两可。后期诊断则是指在青春期前或青春期后才诊断明确的性发育异常。
该指南主要针对新生儿的性发育异常患者，因为小儿泌尿外科医生在这类患者的治疗中起着至关重要的的作用。而对于青春期前或青春期后才诊断出来的性发育异常患者则往往要按照内分泌或妇产科指南进行治疗，小儿泌尿外科医生在这类病人的治疗中并不占主导。
新生儿性发育异常的诊断和治疗非常复杂，需要包括遗传、新生儿、内分泌、妇科、心理学、伦理学专家以及社会工作者的参与。
性发育异常的分类方法
2006年美国儿科学会发表的共识声明将性发育异常做了以下分类：
46XX DSD组：以往称为女性假两性畸形，女性过度男性化。这类病人中大部分为先天性肾上腺皮质增生造成的女性生殖器过度男性化。此外，46XX的先天性肾上腺皮质增生患者占所有的性发育异常患者的80%。这类病人由于可能因失盐而危及生命，生后必须紧急处理。
46XY DSD组：以往称为男性假两性畸形，男性化不足。该组病人是性发育异常中类型最为复杂的。包括以往被称为睾丸女性化的部分性雄激素不敏感综合征和完全性雄激素不敏感综合征。
性染色体嵌合体DSD组（45X，45X/46XY,47XXY）：由多种变异体组成，其中混合性腺发育不全是最重要的变异体。大多数人具有正常的男性表型，部分人的生殖器表型不明确。
卵睾DSD组：过去称为真两性畸形，因为同一个个体中存在卵巢和睾丸组织。表型具有很大的变异性。根据卵睾的分布分为三型：双侧型（两侧都是卵睾）、单侧型（一侧卵睾，对侧睾丸或卵巢）、分侧型（一侧卵巢，对侧睾丸）。
非激素/非染色体DSD组：该组包括了既往未分类的泄殖腔外翻，阴茎确如，小阴茎等疾病。小阴茎（Micropenis）是指在最大勃起或被动拉直的情况下，从耻骨联合到阴茎顶端的距离（即阴茎长度）小于同年龄组平均值2.5个标准差以上的阴茎。注意小阴茎应该与隐匿性阴茎和璞状阴茎相鉴别。后两者的阴茎尺寸正常。
诊断评估
新生儿急症
诊断DSD的第一步是在产房里面将这类患者识别出来并转运至具有新生儿科、遗传科、内分泌科和小儿泌尿外科的儿童医疗中心。由于先天性肾上腺皮质增生导致的46XX DSD可能由于失盐而危机生命，因此这类病人应该当作急症来处理。
提示存在DSD的体检结果：
1. 外生殖器呈现为明显的男性，但存在严重尿道下裂伴阴囊分裂，尿道下裂伴单侧或双侧隐睾，足月产的男孩但双侧睾丸均未触及。
2. 外生殖器呈现为明显的女性，但任何程度的阴蒂肥大，体表未触及性腺，外阴部只有一个开口，或外生殖器摸棱两可，无法确定性别。
家族史和临床检查
必须仔细回顾家族史，然后进行彻底的临床检查，包括各种实验室检查和影像学检查。
1. 家族史：
父母的血缘关系，是否还有确诊DSD或外生殖器异常的姊妹，是否有新生儿死亡以及死亡原因，家族中是否有原发性闭经或不育。母亲的雄激素暴露史，新生儿发育不良，反复的呕吐或腹泻等。
2. 体格检查：
包括生殖器及乳晕的色素沉着情况，是否有尿道下裂或尿生殖窦畸形，阴茎发育情况，以及体表可触及的性腺，血压情况。对外生殖器摸棱两可的新生儿进行全面的检查尤为重要。除了对外生殖器的详细体检，还应注意性腺的位置以及是否可以在腹股沟或阴囊等处触及。
可触摸到的性腺：腹股沟或阴囊处可触摸到的性腺一般是睾丸。如果可以触摸到性腺，基本上可以除外46XX DSD。
阴茎：应该对阴茎长度进行测量。在被动拉直的情况下从耻骨联合到阴茎顶端的距离即为阴茎长度。
尿生殖窦开口：应该仔细检查尿生殖窦开口，甄别尿道开口下方是否存在阴道开口。
3.实验室检查及特殊检查：
➤血检：17羟孕酮、电解质、FSH、LH、睾酮、皮质醇、ACTH
➤尿检：肾上腺皮质激素
➤染色体核型分析
➤超声、尿生殖窦造影、HCG激发实验、雄激素受体分析、腹腔镜检查
B超可以测量腹股沟或阴囊内的性腺，也可以用来寻找腹腔内性腺。但敏感性和特异性都不高。
尿生殖窦造影可同时显示尿道和阴道以及他们的汇合点，对今后的成形手术有一定帮助。
麻醉状态下侵入性检查可为部分病人提供进一步的信息。
膀胱镜检查可以很好的评估尿生殖窦以及尿道阴道汇合点，也可以发现可能存在的前列腺囊。
腹腔镜检查可以最终查明腹腔内性腺的情况，必要时还可以做性腺活检。
以上的检查有助于鉴别DSD的各种类型，并快速诊断处先天性肾上腺皮质增生的患者。这类患者是DSD中最常见的类型，且很容易在出生后的几天内因为失盐而危及生命。
性别确定
2019EAU指南并对性别确定进行过多技术上的阐述，而着重讨论了性别确定过程中的伦理问题。在性别确定之前，医务人员与家属或监护人以及患儿本人的充分沟通应该是强制性的。总的来说，DSD的外科手术干预，应该以患者和家属为中心，多种学科的医务人员共同参与下制定的方案。
-性分化异常的治疗原则-
（译者补充）
（1）应先确定是否为46XX DSD，因为这类患者早期施行外阴部成形手术，同时给与皮质激素治疗可成为正常的女性，且有生育的可能。
（2）对于46XY DSD以及卵睾DSD组的患儿，应该根据抚育性别及外阴部条件作外阴成形术，而不应该以患者的性腺及染色体作为确定性别的依据。
（3）使患者成为男性的手术较为复杂，甚至需要多次手术。此外，应该考虑再造的阴茎的性生活质量问题。而阴蒂和阴道成形术则相对简单。
（4）应将与抚育性别相矛盾的性腺和生殖管道切除，尤其是异位的或外观发育不良的性腺以及核型含有Y染色体的性腺更应切除，防止发生肿瘤。
（5）切除性腺者在青春期应给予相应的激素补充。
肿瘤风险
曾获江西省优秀共青团员，上海市优秀毕业生，上海儿童医学中心最佳住院总医师等荣誉称号。主持上海儿童医学中心院基金、上海交通大学校基金、国家自然科学基金青年基金各一项。曾于美国辛辛那提儿童医学中心泌尿外科访问学习。专注于婴幼儿、儿童泌尿系统结石的微创治疗，擅长于超细经皮肾镜/输尿管硬镜/软镜下碎石、肾囊肿内引流、内镜下球囊扩张等手术。
结石专病特需门诊：周二上午
地址：上海市浦东新区东方路1678号，国家儿童医学中心/上海儿童医学中心。
责任编辑：榭小仙
审核校对：王欣
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