引 言
哮喘是一种异质性气道炎症性疾病，全球范围内患者人数高达3.58亿，且每年约有25万例死于哮喘[1]。嗜酸性粒细胞哮喘（EA）是最常见的临床表型，持续的气道嗜酸性粒细胞炎症极易促使哮喘进展为重度。那么关于嗜酸性粒细胞哮喘(EA)的那些事儿，你真的了解吗？
01
高达80%的重度哮喘可归类为EA表型
经过国际重度哮喘注册登记平台（ISAR）委员会的专家讨论以及回顾既往大量的文献，开发了嗜酸性粒细胞表型梯度算法，将重度哮喘表型分为3级(最可能是嗜酸性粒细胞)、2级(很可能是嗜酸性粒细胞)、1级(最不可能是嗜酸性粒细胞)和0级(非嗜酸性粒细胞)。调查结果显示重度哮喘中3级83.8%，2级8.3%，1级6.3%，而0级仅占1.6%（图1）[2]。可见EA表型（2级/3级）在重度哮喘中十分常见。
图1 嗜酸性和非嗜酸性表型特征及其在ISAR中重度哮喘患者中的比例
02
EA的发病机制复杂，Eos是EA的核心炎症效应细胞
多种炎症细胞及细胞因子参与了EA的发病进程。其中Eos是EA的核心炎症效应细胞，2型细胞因子是参与EA病理进程的重要炎症因子。
气道Eos增多及异常活化是EA的核心病理改变。机体内活化的Eos通过脱颗粒释放毒性蛋白颗粒以及其他炎性介质发挥免疫调节或病理损伤作用[3]。释放的脱颗粒蛋白与DNA纤维交互作用形成嗜酸性粒细胞胞外陷阱（EET），参与呼吸道病毒诱导的哮喘急性发作。２型细胞因子包括白细胞介素IL-5、IL-4和IL-13。IL-5可促进Eos分化和成熟，延长组织中Eos寿命[4]；IL-4和IL-13共同作用于IL-4受体α亚基（IL-4Rα）；IL-4可通过IL-4Rα诱导Ｂ细胞IgE类别转换，促使Eos募集至肺部炎症部位，引起气道高反应[5]。
03
变应性或非变应性是EA的两种主要类型
EA气道炎症类型主要分为变应性或非变应性，两种EA的发病机制又会有怎样的异同呢？
变应性EA发病机制即变应原被树突状细胞（DC）识别，并诱导DC分化，DC释放IL-4诱导Th2细胞分化；此外，变应原还可通过刺激气道上皮细胞释放警报因子，进而促进Th2细胞的活化。活化的Th2通过释放２型炎症因子[6,7]，介导Eos向气道募集、浸润，引起变应性气道炎症。
非变应性EA发病机制即环境中的非变应原（PM2.5、臭氧及病原体等）刺激气道上皮细胞释放警报素，后者能够与２型固有淋巴细胞（ILC2）相应的受体结合，激活的ILC2能够释放大量IL-5、IL-13、IL-9等炎症因子，介导非变应性气道炎症发生[8,9]（图2）。
图2 变应性EA与非变应性EA发病机制
两种机制的发生都会促进Eos的存活及分化并诱导Eos释放毒性颗粒蛋白（MBP、ECP、EPO、EDN）等炎症介质，引起气道黏液分泌增加、平滑肌细胞增生、气道高反应性、气道重塑等病理改变；此外，Eos释放的毒性蛋白颗粒形成的EET，以及Eos发生细胞溶解时在气道内形成的夏科－雷登结晶（CLC），均可进一步加重哮喘气道炎症（图2）。
04
EA临床特征包括变应性和非变应性，生物标记物是诊断和鉴别EA不同表型的关键
变应性EA临床特征[10,11]通常在儿童时期起病，伴有过敏史或其他变应性疾病（湿疹、变应性鼻炎），血清IgE通常会升高（总IgE：30~1300IU/ml、特异性IgE＞0.35IU/ml）或者皮肤点刺试验阳性。非变应性EA临床特征[11,12]多为迟发性哮喘（成年发病），易发展为重症哮喘，依赖（连续或间歇）口服糖皮质激素，易频繁发作（每年≥２次）且肺功能较差；多数患者合并慢性鼻炎-鼻窦炎伴有鼻息肉，常伴有气流受限及气道黏液栓的形成，血清IgE通常为正常水平（图3）。
图3 变应性EA与非变应性EA临床特征比较
生物标记物是联系内源型与表型的可测量指标，是诊断和鉴别EA不同表型的关键。当前临床常用的生物标记物包括诱导痰、外周血Eos计数、呼出气一氧化氮（FENO）等[1,2]（表1）。
表1 EA相关的生物标记物[1，2]
05
生物靶向治疗打开EA精准化治疗新局面
EA的常规治疗为吸入性糖皮质激素（ICS）和支气管扩张剂。那么当EA患者常规治疗时会出现症状难以控制（发作次数≥２次／年、发作住院次数≥１次／年）或依赖口服激素维持治疗或治疗无效等情况怎样进行治疗呢？
国内外指南指出在这些未控制、难治性重度EA患者中加用靶向药物可取得一定疗效。目前全球已经批准用于治疗EA的临床靶向药物包括抗IgE抗体、抗IL‐5单抗、抗IL-5R单抗、抗IL‐4R单抗，以及抗胸腺机制淋巴细胞生成素(TSLP)单抗[12-16]。多种靶向药物分别通过靶向抑制炎症通路、减少外周血和诱导痰的Eos等机制进而降低哮喘急性发作次数, 改善肺功能，减少口服激素的使用，提高生活质量。
总 结
EA是临床最常见的哮喘表型，依据EA发病机制和临床特征，可分为变应性和非变应性两种表型，嗜酸性粒细胞炎症是EA发病的病理基础。基于EA发病机制的多种生物标记物及生物靶向药物已经在临床诊疗中得到应用并取得一定效益，随着药学的不断发展进步，实现个体化靶向治疗，推动临床EA的精准化诊疗指日可待！
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审批编号：CN-107460 有效期：2023-12-14
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