导读 叶酸是一种传统而又普通的水溶性维生素，通常认为只有贫血患者和孕妇需要补充叶酸。近年来的研究发现，中老年人加强对叶酸的补充不但可以降低大部分高血压患者的血压，而且还可以降低患者患心脑血管疾病的风险，叶酸因此而成为目前临床研究的热点药物。笔者将分三期对相关研究进行总结，以供临床参考。 第一篇： 叶酸与心血管疾病的关系 第二篇： 叶酸联合降压药物治疗H型高血压及并发症 第三篇： 叶酸联合其他维生素及药物治疗心血管疾病 |
研究表明，叶酸在体内许多单碳代谢和核苷酸合成中起辅助因子的作用，参与体内核酸和氨基酸的合成及重要的生理反应。近年研究发现叶酸缺乏与心血管疾病、卒中等疾病相关。
血清同型半胱氨酸（Hcy）异常升高(＞10μmol /L) 的原发性高血压被称为H型高血压。血压长期异常可明显影响患者的血管功能，导致冠心病等心脑血管疾病的发生，而其高Hcy 水平与动脉粥样硬化密切相关，因此，H型高血压患者可出现心功能损伤和合并冠心病等心血管疾病，可进一步加重其病情而影响预后。
实验研究表明，H型高血压模型大鼠的心肌酶指标异常升高，证实了H型高血压可造成明显的心功能损伤。Hcy是蛋氨酸代谢中间产物，其高Hcy水平与体内叶酸缺乏密切相关。因此，叶酸辅助治疗H型高血压可取得较好疗效。研究结果显示，叶酸辅助使用可更快速、有效地降低模型大鼠血压及Hcy水平，证实了Hcy高水平与叶酸缺乏有关。具体机理是辅助使用叶酸可降低H型高血压合并冠心病模型大鼠炎性因子水平。
近年来多个研究发现，叶酸治疗H型高血压效果较好。叶酸作为Hcy代谢过程中最重要的辅助因子，已经证实补充叶酸可降低Hcy水平。每天补充0.5~5mg的叶酸可降低25%的Hcy。Hcy降低，H型高血压患者的血压自然降低。
中国属于低叶酸摄入国家，且目前没有任何叶酸强化或志愿补充措施，而在中国开展叶酸强化，可能是预防高血压的有效措施。
有研究表明，H型高血压患者血清中的Hcy水平每升高5μmol/L，出现卒中的概率会升高约60%，而通过采取有效的治疗措施降低患者血清中Hcy水平，则每降低35μmol/L，出现卒中的概率会下降24%左右。由此可知，血清Hcy水平升高是卒中发生的重要独立危险因素。在对H型高血压患者进行降血压治疗时，应强化对血清内Hcy水平的控制，以有效地从根本上改善患者的血压水平，降低卒中的发生概率。
叶酸是调节血浆Hcy代谢的关键因素，每日补充0.5～5mg叶酸，血浆Hcy浓度可下降25%。血浆Hcy浓度下降25%，脑卒中风险可减小19%。
与单用依那普利相比，依那普利联合叶酸能够显著降低高血压患者首次脑卒中的风险，且高Hcy患者获益更多。已有研究证明叶酸对H型高血压患者心脑血管事件（CVCE）有一级预防作用。
当前证据表明，叶酸对H型高血压患者脑卒中有预防作用，依那普利叶酸固定制剂和叶酸自由联合常规降压药均能有效降低脑卒中风险。叶酸剂量和血浆Hcy浓度变化与脑卒中发生风险的关系尚不明确，需要更多证据予以验证。
心脏是人体最重要的器官之一，心脏衰老直接关系到人类的寿命长短。随着年龄的增长，衰老的心肌会逐渐发生重构，包括心肌细胞凋亡与坏死，残余心肌的反应性肥厚，心肌间质纤维化，从而使心脏收缩功能下降，搏出量减少，心功能储备下降及心肌顺应性降低。
近年来老年相关研究发现，叶酸对衰老相关损伤具有一定的保护作用。补充叶酸能有效推迟老年性神经细胞退化和小鼠的认知能力下降，降低端粒功能障碍和衰老相关的表型。虽然叶酸在保护衰老方面的重要性似乎已被证实，但叶酸介导的心脏衰老保护机制仍需深入研究。
研究结果显示，补充叶酸喂养能显著减轻老年小鼠的心肌肥厚，防止左心室重构，改善小鼠心脏功能，降低心脏组织炎症反应及氧化应激，减少心脏纤维化及衰老诱导的心肌细胞凋亡，对老年相关的心脏损伤起一定的保护作用；体内外研究均表明叶酸干预能抑制衰老相关信号蛋白的表达，从而延缓心肌细胞的衰老；体内外研究均表明叶酸对心脏衰老保护作用的潜在机制与内质网应激信号通路相关。
上述研究的意义在于：通过阐明叶酸对心肌衰老的保护作用及其具体机制，完善心肌衰老的药物治疗，为老年心力衰竭患者提供新的治疗理论基础和实验依据。
心脏重构指心脏（主要是心室）由于心肌细胞损伤，以及心脏前后负荷增加，导致心脏整体大小、形状、室壁厚度，以及心肌细胞本身产生一系列变化，是心脏疾病病变修复和心室整体代偿及继发病理生理反应过程。心脏重构是在多种心脏疾病演变过程中心功能不全的一个变化。目前心脏重构的发生机制并不完全清楚。
实验研究表明，高Hcy与高血压在心脏重构方面起协同作用；在高血压的背景下，高Hcy对心脏重构具有更强的影响；氧化和抗氧化的失衡以及Nrf2／HO-1通路的抑制与高Hcy加重高血压心脏重构的过程有关。Nrf2是心脏重构中一个潜在的治疗靶点：激活Nrf2／HO-1通路的药物可能具有心脏保护作用。
叶酸通过激活Sirtl／Nrf2／HO-1信号通路以及促进Nrf2核内转位，减轻过氧化应激(OS），改善心脏舒张功能，减轻心肌细胞间质及血管旁胶原沉积，进而改善高血压大鼠心脏重构。
大小剂量叶酸在改善伴高Hcy的高血压大鼠心脏重构并无显著差异，小剂量叶酸即可通过降低Hcy水平以及独立的抗氧化作用，改善高Hcy相关的高血压心脏损害。小剂量叶酸对治疗伴高Hcy的高血压患者早期心脏重构具有潜在疗效，在降低血压的同时充分干预高Hcy，对逆转心脏重构具有重要意义。
先天性心脏病（CHD）是婴幼儿最常见的先天性畸形，约占各种先天畸形的28%，我国每年新增CHD患者15～20万。多项研究报道，叶酸缺乏是CHD发生的重要因素。应用含叶酸的复合维生素补充剂可预防40%的CHD。此外，叶酸还存在抑制血管内皮细胞增殖与迁移的作用，揭示其在抑制血管生成方面有作用。
近来叶酸被发现存在抑制细胞增殖和迁移的作用，提示了叶酸影响心血管系统疾病的新方向，但目前关于叶酸抑制血管新生这方面的研究内容较少，且已有的各项研究所得结论并不一致。在不同的细胞系中，叶酸对细胞增殖和迁移的影响存在差异，所涉及的细胞信号通路也不一致；而叶酸抑制血管生成的作用在未来能否应用到临床，治疗血管性疾病或者癌症，也有待进一步研究。
另外，在不同人群中叶酸的保护作用存在差异，在中国和欧洲人群中，补充叶酸具有CHD保护作用，但在美国人群中未见这种作用，这种差异是否会影响叶酸的临床应用仍需探讨。
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作者介绍
常怡勇，河南省周口市第一人民医院药学部 副主任药师 执业药师，丁香园用药助手公众号优秀科普作者，新媒体《医学界》优秀作者，自我药疗杂志(北京)特约撰稿人，赛柏蓝《基层医师公社》等多家医药科普公众号特约撰稿人，多家医药科普公众号特约审稿专家,河南省中医文化建设与科学普及分会常务委员，周口市医学会医疗事故技术鉴定专家，河南省中医药科普工作先进个人。个人公众号：《药聊斋》。《药聊斋》聊医论药，宣传合理用药知识，疾病防治方法，促进公众健康！可加作者微信（药聊斋）：13938049349。
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