介绍
脓毒性休克是一种与低血压和器官功能障碍相关的常见病。尽管国际指南推荐了最佳的复苏策略，但在世界许多地方，脓毒性休克的死亡率高达 60%。脓毒性休克的特点是严重感染引起的全身炎症导致全身血管扩张和血管渗漏。脓毒性休克患者的平均动脉压（MAP）通常低于 65 mmHg，但这并不是一个硬性标准，因为许多患者甚至可以用更低的数值维持足够的器官灌注和功能。另一类患者可能需要更高的 MAP 值，因为他们长期处于高血压状态，肾血流自动调节曲线向右偏移，他们需要 80 mmHg 左右的 MAP 值，或者中心静脉压过高、腹腔内高血压/腹腔隔室综合征、颅内压增高以及其他一些病理状态的患者也需要 80 mmHg 左右的 MAP 值。低舒张动脉压（DAP）（< 60 mmHg）被认为是血管麻痹的一个指标.无论原因如何，长期低血压都会导致预后恶化。然而，还没有研究过将其用于启动血管加压疗法。
理解脓毒性休克
脓毒性休克是一种分布性休克，尤其是血管性休克，是由可诱导的 NO 合成酶被激活而产生的，它会导致血管扩张和血管平滑肌细胞过度极化，使它们对α-肾上腺素能刺激的反应减弱。这种综合作用通常会导致全身性低血压，进而损害器官灌注。低血压是决定脓毒性休克患者死亡率的最重要因素。低血压的程度和持续时间非常重要。较短的低血压持续时间（< 15 分钟）通常可以很好地耐受；然而，长时间的低血压只会逐渐增加器官功能障碍的发展和死亡风险。基于这一认识，我们认为脓毒性休克患者治疗的首要任务是恢复血流动力学，最初是恢复宏观血流动力学，因此在复苏的最初阶段，第一个要针对的血流动力学变量可能是 MAP。然而，重要的是要了解 MAP 的控制涉及多个生理因素。
根据欧姆定律，电路中的压力降是流量和电阻的函数；一般情况下，我们不会测量或考虑器官血流的背压。在正常情况下，流向外周的血流会在其小动脉和动脉血管张力超过腔内压力时停止。不同血管床的临界闭合压（Pcc）各不相同，但作为健康人的集合血管参数，大约为 40 mmHg。这一点非常重要，因为 MAP-Pcc 代表实际的器官输入压力。在脓毒症等极低压状态下，Pcc 通常与这些特定血管床的组织或静脉压力相同或略高于组织或静脉压力。重要的是，如果 Pcc 变化很大，器官灌注压可能与 MAP 无关，脓毒症就是这种情况。遗憾的是，在复苏期间很难在床旁常规测量 Pcc。然而，背压很少是中心静脉压（CVP），也不会像采用正压通气时那样人为地增加 CVP，导致血流量在 MAP 不变的情况下减少。
不过，测量全身压力有助于区分低血压的原因。在大多数情况下，低血压与心输出量下降有关。然而，在输液复苏的脓毒症患者中，即使动脉压降低，血管麻痹患者的心输出量通常也会升高。
医生必须知道我们应该采取什么决定性措施来改善脓毒性休克患者的血压，我们最初有两种选择：1）静脉输液；2）血管加压剂。到目前为止，治疗这些患者的方法并无新意，但也许我们一直以来的方法并不是最好的，循证医学正在教导我们。
脓毒性休克期间液体管理的重要方面
多年来，静脉输液一直被用于改善低血压患者的血压。2001 年，Rivers 博士提出了一项脓毒性休克管理方案，即作为早期目标导向疗法的一部分，给予 30 ml/kg晶体液以实现初始血流动力学稳定。然而，在 2014 年至 2017 年期间，一些研究（如 ProMISe、ARISE、ProCESS 和 PRISM 研究人员的研究）表明，这种使用如此大量液体的早期目标导向疗法并不优于更为保守的管理方法。多年来，脓毒性休克患者复苏所需的足够和适当的液体一直是一个有争议的话题。目前，脓毒症生存运动（SSC）指南建议输液量为 30 ml/kg（尽管根据低质量证据，该建议被定为 '弱 '建议），但这一建议并不适用于所有患者，尤其是合并有心血管功能障碍或慢性肾病等疾病的患者。尽管这部分患者可能会从补充液体中获益，但补充液体的量需要因人而异。除此以外，并非所有患者都在相同的阶段或条件下到达医院；有些患者之前已经接受过治疗，在我们接诊时可能已经出现液体超负荷；在这种情况下，静脉输液并不是一种合适的策略。液体过量复苏的并发症会进一步延迟器官的恢复，延长重症监护室和住院时间，并增加死亡率.事实上，在没有获得确切病史的情况下，在进行超声心动图检查之前，病人原有的心血管状况仍是未知数。许多急诊科和重症监护室都没有超声机，工作人员也没有接受过使用超声的培训。因此，在对急诊室和重症监护室的脓毒性休克患者进行静脉注射液体后，通过临床监测和开始使用血管加压药来逐步进行液体复苏，将是解决低血压问题的一种有用而实用的方法。
经过数十年的研究，监测输液反应性的设备和方法仍然难以捉摸。各种监测技术已在临床环境中得到测试和应用，以评估和监测准确或接近准确的输液量。随着新的、侵入性较小的、实时的、可复制的监测技术的出现，对危重病人生理学的更好理解，对更多同质人群的研究，以及超声的使用，已经证明动态血流动力学指数比心率和血压等静态指数更有助于预测输液反应性。由于取得了这些进步，人们越来越想知道哪位患者能够真正从输液中获益，并尽可能以最少的输液量获得答案。这一事实与最著名的脓毒性休克患者管理指南（如 SSC 指南）的建议形成了鲜明对比，后者继续建议至少每公斤输注 30 ml晶体液。这就提出了一个问题：这一建议是否适用于所有患者？一刀切是否适合所有人？尽管方案指导我们应该遵循哪些步骤来管理患者，但它们需要个体化。脓毒症有多种表型，包括休克和非休克患者；因此，根据我们所拥有的资源寻求尽可能个体化的疗法是大势所趋。
低血容量和外周血管张力降低是导致脓毒性休克的两个主要病理生理机制。在此背景下，当脓毒症和脓毒性休克患者来到急诊室/重症监护室时，在进行液体复苏的同时，一般会开始使用血管加压药。尽管目前文献和 SSC 指南都建议尽早开始使用血管加压药，但如何尽早开始使用血管加压药并不明确。
对于脓毒性休克和脱水患者，毫无疑问必须补充液体不足。例如，呕吐、腹泻、晚期毛细血管渗漏、大面积烧伤、多尿期急性肾损伤、糖尿病酮症酸中毒、高渗状态等患者都需要一定程度的液体复苏。当患者出现血容量正常时，情况会变得更加复杂。我们的想法是使用一种操作方法，让我们能够知道患者是否能够尽快从输液中获益，因为这种对输液做出反应的血流动力学特性会随着时间的推移而降低，即使患者在使用不同的操作方法时似乎对输液做出了反应。很多时候，根据病情，我们可以先进行 300-500 ml的初始输液，以评估可能的反应，而无需进一步监测，但之后应更好地评估输液情况，以避免不必要且往往有害的输液。腹内压增高或 ARDS 患者对静脉输液可能产生的反应的评估和解释可能更为复杂，并包括更多具体操作.
在 CLOVERS 试验中，限制输液组和自由输液组在 90 天内的全因死亡率相似。不过，患者是在接受了 1-3 升液体后才被随机分到其中一组的。两组的严重事件发生率相似。遗憾的是，在随机分组之前，没有对受试者的容量反应程度进行评估。因此，在输液量宽松组中，许多对输液量无反应的患者接受了大量输液，而在输液量受限组中，许多对输液量有反应的患者没有接受大量输液。
对循环休克患者进行静脉输液的唯一原因是增加患者的平均体循环充盈压，因为患者对容量有反应，这样心输出量也会增加。然而，所有输液患者的平均全身压力都会增加。Guerin 等人的研究表明，无论心输出量是否增加，输液都会增加所有患者的体循环平均压；他们还发现，只有前负荷反应性患者的静脉回流压力梯度才会增加。另一方面，Monge García 等人发现，在输液前增加了心输出量的患者中，输液后计算出的 SVR 有所下降，这可能是由于交感神经张力下降以及潜在的血液稀释降低了层流阻力。因此，只有当心输出量的增加超过血管运动张力的降低时，输液才可能对 MAP 的增加产生潜在的有利影响。在脓毒性休克中，许多患者由于之前进行了液体复苏（或甚至没有进行液体复苏）而具有较高的心输出量，因此利用这一论点来给予更多液体可能是值得商榷的。
在脓毒性休克复苏期间使用血管加压药
在脓毒症引起的低血压休克复苏初期，使用血管加压剂似乎是更合适的策略，因为脓毒症休克患者的血管张力会发生改变，理论上，通过使用儿茶酚胺或非儿茶酚胺类血管加压剂来改善血管张力，可以恢复血管张力。包括 CENSER 在内的多项研究表明，至少在宏观血流动力学方面，越早使用血管加压药，血流动力学效果越好，存活率越高，包括心源性肺水肿和心律失常的发生率越低。
在脓毒性休克确诊后的一小时内尽早使用血管加压药可能会产生多种作用。它可以增加前负荷和心输出量，降低前负荷依赖性，并有助于改善中心静脉压、左心室舒张末期面积、整体舒张末期容积和 E 波等参数，所有这些都是前负荷参数。这可能是由于血容量从内脏循环重新分配到下腔静脉，从而增加了前负荷，就像静脉输液一样，将血容量从非张力状态转移到张力状态 . 这似乎对脓毒性休克患者有帮助，因为这些患者的非张力血容量异常增加，进一步输液有可能导致血容量超负荷。去甲肾上腺素除了具有增加左心室后负荷的血管抑制作用外，与苯肾上腺素不同的是，去甲肾上腺素还具有β-肾上腺素能肌力作用，从而改善左心室收缩功能指数，如射血分数或速度时间积分（VTI）。这可能是通过两种潜在的机制实现的：1）作用于早期阶段尚未下调的心肌 β1-受体；2）通过增加 DAP 使冠状动脉灌注压升高。
另一方面，早期使用血管加压素可使血压达到一定值，该值因患者而异，但可复张塌陷的毛细血管，从而不仅改善血流动力学，还有利于器官流动，进而提高不同器官的组织氧饱和度。因此，所有这些潜在的益处都能最大限度地减少对过量液体复苏的需求，从而大大降低液体超负荷的可能性，增加存活机会。正如 SOAP 研究所示，液体超负荷是这些患者 28 天死亡率的最大决定因素之一。Ospina 等人的研究表明，如果仅靠输液来恢复血压和血流量，延迟使用血管加压剂（D-VPs）（即去甲肾上腺素）可能会导致一些患者在最初 8 小时内输液量高达 50 ml/kg。这些 D-VPs 患者的存活率低于接受早期血管加压剂（VE-VPs）的患者。他们还发现，VE-VP 患者在开始使用血管加压剂时（0[0-510] vs. 1500[650-2300] mL，p < 0.001）和复苏的前 8 小时内（1100[500-1900] vs. 2600[1600-3800] mL，p < 0.001）接受的复苏液体明显较少，尽管急性肾衰竭的发生和/或肾脏替代治疗的需求并无不同。然而，VE-VPs 与 VPs 后 8 小时和 24 小时的净体液平衡显著降低有关。与 D-VP 相比，VE-VP 也与第 28 天死亡风险的显著降低有关（HR 0.31，CI95% 0.17-0.57; p < 0.001）。在将接受血管加压药时间小于 6 小时的患者包括在内后，这种关联也得以保持。
为了支持这些最新研究结果，最近的 SSG 1 小时急救束建议在输液不足以实现血流动力学复苏目标的情况下，在第一小时内使用血管加压药 。在最近的一份出版物中，34 位专家提出了在完全完成液体复苏前尽早使用血管加压药的建议。由于大多数重症监护医师都是在完成液体复苏或确定前负荷独立后才开始使用血管加压药，因此这种做法还远未付诸实施。早期血管加压疗法可能对早期脓毒性休克有益的机制包括尽早纠正全身性低血压和防止器官长时间低灌注。回顾性证据显示，脓毒性休克初期的低血压程度和持续时间是决定患者预后的关键因素。一项回顾性研究显示，在复苏后的头 6 小时内开始使用 NE 与延迟开始使用 NE 相比，达到 65 mmHg MAP 目标值的时间更短。
脓毒性休克低血压患者尽快开始使用去甲肾上腺素有其重要原因。
- 脓毒性休克显示，在输注液体的同时输注去甲肾上腺素时，达到 MAP >65 mmHg 的时间明显短于仅在 30 mL/kg 晶体液无法达到目标 MAP 时输注去甲肾上腺素的时间。
- 如前所述，早期输注 NE 可通过多种机制增加心输出量 .
- 通过增加器官灌注压和降低交感神经张力，早期输注 NE 有可能在严重低血压情况下募集微血管并改善微循环 .
- 早期使用 NE 可防止液体超负荷。
- 因此，早期使用 NE 可改善低血压脓毒性休克患者的预后。
Permpikul 等人（CENSER 试验）发现，在脓毒性休克早期使用去甲肾上腺素时，早期去甲肾上腺素组从急诊室到达到使用去甲肾上腺素的中位时间显著缩短（93 分钟对 192 分钟；P<0.001）。早期去甲肾上腺素组在 6 小时内的休克控制率明显更高（118/155 [76.1%] vs. 75/155 [48.4%]; P<0.001）。28天后，两组死亡率无差异。早期去甲肾上腺素组心源性肺水肿和新发心律失常的发生率较低。显然，长期低血压与较差的预后有关。从历史上看，在脓毒症复苏中过早使用去甲肾上腺素而不进行充分的液体复苏以支持循环血容量，可能会导致微血管病理性收缩。Elbouhy 等人在急诊室对脓毒性休克患者进行液体复苏的同时，以 5 µg/min 的剂量开始使用 NE。达到目标 MAP >65 mmHg 的时间为 2 小时，而晚期使用血管加压药组为 3 小时，后者在液体复苏 30 ml/kg后才使用 NE。从目前的证据来看，临床数据倾向于在脓毒性休克患者中尽早使用血管加压剂。然而，对于最佳开始时间还没有达成共识。我们倾向于在最初静脉注射 5-10 ml/kg液体后，如果患者仍处于低血压状态，则开始使用 NE。
一项对2849名感染性休克患者的国际多中心回顾性分析表明，在开始输液后1至6小时内开始NE可以获得更好的结果，这些结果与最近在CRT单中心获得的结果形成了对比，在该中心，与晚期组120分钟（120–180）相比，在诊断感染性休克状态后25分钟（20-30）分钟很早开始NE时获得了最佳结果.
识别急需接受 NE 的患者的一个简单方法是评估动脉张力的外周指标。DAP 是交感神经张力和心率的函数。如果舒张压低于 60 mmHg，主要是因为血管张力降低，尤其是在心动过速的情况下。这种低舒张压被认为与血管麻痹有关。Holder 等人发现 DAP <52 mmHg 可独立预测脓毒性休克的早期进展。舒张压越低，血管麻痹越严重，而血管麻痹与死亡率直接相关。Ospina-Tascon 等人描述了舒张性休克指数（DSI），即心率与 DAP 的比率（DSI=HR/DBP）。DSI >2.2 与脓毒性休克的死亡率较高有关；获得的数值越高，死亡率越高。因此，在这种情况下，即使没有中心静脉通路，测量到较低的 DAP 也应立即启动 NE。
然而，必须记住的是，在某些情况下，DBP可能较低，而这与感染诱导的血管麻痹无关，其中包括：长时间卧床休息、脱水、饮酒、激素缺乏和其他内分泌功能障碍，如甲状腺功能减退或月经过多失血、妊娠、过敏反应、，贫血（B族维生素、铁、叶酸缺乏）、主动脉瘤、主动脉瓣反流、药物（β和α受体阻滞剂、勃起功能障碍药物、三环类抗抑郁药、帕金森病药物、利尿剂）等，即使在一些感染性休克患者中，这些情况也可能存在，它们不得不让我们认为血压目标可能比平时低。
早期血管加压药疗法的弊端
《SSC指南》建议在液体输注后如果低血压没有得到纠正甚至在液体输注过程中开始使用血管加压药物，但我们知道动脉低血压是死亡的直接决定因素，并且从时间上来看，使用血管加压药物可以更快地纠正动脉低血压，并且理解到这些患者不存在液体丧失，那么我们真的应该先进行液体输注吗？
在复苏之初就开始输液和使用血管加压药以尽早达到 65 mmHg 的目标血压，这样做的缺点是可能会 '掩盖 '潜在的液体不足，从而在提高血压的同时进一步导致组织灌注不足。这种早期 NE 的策略可能会掩盖同时存在的低心输出量 (CO) 值。血管内容量需要足以维持静脉回流，以增加血管运动张力，从而在不引起组织低灌注的情况下提高 MAP。然而，众所周知，在复苏阶段和复苏后输液过多是有害的。
液体和去甲肾上腺素的早期组合
在脓毒性休克患者的治疗中，液体和去甲肾上腺素的早期联合应用（最有可能在最初的一小时内）比单独使用液体更能迅速提高平均体循环充盈压，从而在 MAP 较高的情况下为容量反应性患者提供更好的 CO；比单纯输液或血管加压更能纠正低血压和灌注；降低液体超负荷的可能性；可能会改善组织氧合，尽管这一点尚未得到证实；在脓毒症患者的治疗中可降低发病率和死亡率（图 1）。
图 1. 根据现有证据，使用静脉输液和早期血管加压药治疗脓毒性休克的合理方法和管理。IV：静脉注射；CVC：中心静脉导管；PVC：周围静脉导管。
无法使用去甲肾上腺素时的血管加压药选择
关于在无法获得去甲肾上腺素的情况下使用去甲肾上腺素的问题，《2021 年 SSC 指南》提到了这一点。'肾上腺素或多巴胺可作为替代品，但我们鼓励努力改善去甲肾上腺素的可用性。在使用多巴胺和肾上腺素时，应特别注意有心律失常风险的患者。对于使用去甲肾上腺素但 MAP 水平不足的成人脓毒性休克患者，我们建议添加血管加压素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量（弱建议，中等质量证据）。通常在去甲肾上腺素剂量为 0.25- 0.5 μg/kg/min 时开始使用血管加压素。对于成人脓毒性休克患者，尽管使用去甲肾上腺素和血管加压素，但 MAP 水平仍然不足时，我们建议添加肾上腺素（弱推荐，低质量证据）'。
不过，在可以使用去甲肾上腺素的情况下，脓毒性休克患者使用肾上腺素或多巴胺的情况仅限于那些除了血压低之外心输出量低（与低血容量无关）但心脏功能改变的患者。
早期使用血管加压素对脓毒性休克患者临床预后的影响仍不确定。一项对脓毒性休克患者早期使用血管加压素的荟萃分析表明，使用血管加压素与短期死亡率下降、新发心律失常、重症监护室住院时间缩短或住院时间延长无关，但它确实减少了 RRT 的使用。Gordon 等人（VANISH 试验）比较了早期使用血管加压素与去甲肾上腺素对脓毒性休克患者肾衰竭的影响，发现在成人脓毒性休克患者中，早期使用血管加压素与去甲肾上腺素相比，并不能改善无肾衰竭天数。然而，Rydz 等其他研究人员发现，在脓毒性休克患者中尽早使用血管加压素可降低院内全因死亡率和/或器官功能障碍的风险。那么，是否所有患者都适合使用血管加压素呢？Nakamura 等人发现，血管加压素负荷可预测脓毒性休克患者对持续给药的反应。他们先给予 1 U 的加压素，然后以 1 U/h 的速度持续给药。他们将反应者定义为加用血管加压素 1 分钟后血压升高大于 18 mmHg 的患者。这些患者在使用血管加压素后取得了良好的效果。
皮质类固醇是否起作用？
尽管没有确凿证据表明感染性休克患者常规使用糖皮质激素可以提高生存率，但最近的一项荟萃分析表明，它有助于缩短感染性休克的逆转时间。氢化可的松是糖皮质激素中效果最好的一种。对于最佳给药时间、血管升压药剂量、给药时间或剂量是否应个性化，仍没有达成共识。但是，如果脓毒性休克患者在液体复苏后病情未能稳定，需要使用血管加压药（去甲肾上腺素或肾上腺素≥ 0.25 mcg/kg/min，至少在开始使用后 4 小时），SSC 指南建议开始静脉注射氢化可的松 200 毫克/天，每 6 小时一次或持续输注。目前，还没有关于在开始使用另一种血管加压剂治疗时使用皮质类固醇的建议。
从外周开始使用血管加压药？
对于成人脓毒性休克患者，SSC 建议从外周开始使用血管加压药，以恢复血压，而不是等到确保中心静脉通路后再开始使用。最近的一项前瞻性临床试验 1000 多名患者使用外周静脉通路输注去甲肾上腺素，结果显示无不良事件发生。因此，无需等待中心静脉通路端口就可开始输注去甲肾上腺素。令人遗憾的是，尽管有这些数据，但对于通过中心静脉导管输注去甲肾上腺素的时间和剂量还没有达成共识。
关于早期使用升压药物的许多问题仍然没有得到解答。首先，目前尚不清楚在低血压脓毒症患者中是先给予升压药物后再给予液体，还是应同时给予液体和升压药物。我们更倾向于同时给予，但是采用推注法给予液体后，需要在15分钟后评估其效果。其次，目前尚不清楚应该使用哪种升压药物。去甲肾上腺素是主要的升压药物，但是加压素、多巴胺和血管紧张素-2也是具有不同血管床加压效应的强效升压药物。由此引出另外两个领域：个体化使用升压药物和广谱升压药物疗法作为脓毒性休克的初始治疗的一部分。也许所有这些策略都是适当的，只要液体治疗是个体化的，因为液体给予似乎是一项简单的过程，但是如果操作不正确，就可能对患者造成灾难性后果。 为谨慎起见，应事先确定休克患者的容量反应性。
结论
根据目前的证据，在液体反应性低血压脓毒性休克患者中尽早使用去甲肾上腺素并将其与少量静脉输液相结合，似乎是一种安全的策略，与开始使用血管加压疗法前大量输液相比，具有更好的治疗效果。脓毒性休克患者应尽快开始使用血管加压疗法。
来源：Fluids and Early Vasopressors in the Management of Septic Shock: Do We Have the Right Answers Yet?
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