脓毒症休克(septic shock, SS)是脓毒症的一个亚型，是循环和细胞代谢异常的最关键阶段 [1]。在过去的十几年间，先后发布五次“拯救脓毒症”国际指南 [2-6]，以期降低病死率，但 由于脏器灌注受损和多脏器功能衰竭，其病死率仍居高不下。究其原因，在发展到难治性 SS 时，除优化液体治疗以及应用血管活性药物外，尚无其他的有效循环支持手段。近年来，随着体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)技术的发展，以及其在新生儿和儿童SS应用的成功，使得我们逐渐将目光转移到成人难治性 SS 的治疗。对于传统治疗无效的成人SS， 关于 ECMO 作为“补救性”治疗应用的报道也越来越多 [7-8]。接下来将从 ECMO 治疗 SS 的病理生理基础、时机选择、模式选择、治疗流程以及目前的困难和不足方面进行探讨。
1 体外膜肺氧合治疗脓毒症休克的病理生理基础
SS 的主要临床特征是持续的低血压(平均动脉压< 65 mmHg)，尽管最初进行了液体复苏，但仍需要使用血管活性药物。其血流动力学异常主要与心肌功能障碍(左心室功能和右心室功能)以及 血管麻痹状态有关。
1.1 右心衰竭
右心室具有薄壁的结构特点，对容积的重大变化有较强的耐受性，但对压力的变化极其敏 感。SS 严重低氧或高碳酸血症均引起肺血管的收缩，以及肺容积的变化 [9-10](肺不张和肺过度充气，尤其是应用高 PEEP 时)，导致肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)增加，由于肺血管的基础生理特点是低阻力和低压，PVR 的升高对右心有着显著的影响 [11]。如果 PVR 是突然持续的升高，右心室可能无法有效地对抗后负荷的增加，导致快速出现心力衰竭(兴衰)[12]。随着右心室射血的减少，右心室容积显著增加，导致室间隔向左室偏移，从而使左室充盈障碍和心输出量减少 [11]。而右心室壁张力增加，冠状动脉灌注压力降低，反过来使得心肌灌注不足、心肌缺血，进一步导致右心衰竭恶化。
1.2 左心衰竭
脓毒症左心功能障碍是 SS 的常见并发症，也是其常见病因之一，主要表现为左室收缩和(或) 舒张功能不全伴 / 不伴左室扩张 [13-14]。不同于其他原因的左心衰竭，脓毒症左心功能障碍为可逆性心功能抑制，通常在感染控制后的 7~10 d 逆转 [15]。脓毒症左心功能障碍的机制可能与炎性因子作用、活性氧的产生、心肌能量代谢障碍、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin- aldosterone system, RAAS)激活、补体系统激活以及细胞凋亡有关。
1.3 血管麻痹
SS 患者出现血管低反应性，一方面是由于血管收缩剂和血管舒张剂介质之间的不平衡; 另一方面，血管对儿茶酚胺、AVP 和血管紧张素II的反应性可能降低，尤其是儿茶酚胺“脱敏”现象，也使得血管出现低反应性。而各种血管舒张因子 [ 例如:一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、 激肽和前列腺素 ] 也在脓毒症期间释放，以及内源性过氧亚硝酸盐、超氧阴离子和前列环素产生增加; ATP 敏感性钾通道(K-ATP)的激活; 糖皮质激素不足等使得血管舒张作用增强，使得血管处于麻痹状态，出现血管对升压药物反应性降低。
ECMO 提供呼吸和(或)循环支持，通过以下方面治疗SS: ①改善机体缺氧、纠正酸中毒和肺过度通气，降低肺血管阻力，改善心肌氧合，改善心功能; ②通过直接的循环支持，降低右心前负荷，改善右心功能，并增加循环灌注，改善脏器的缺血缺氧性损伤。
2 体外膜肺氧合治疗脓毒症休克的时机选择
在传统意义中，一直将 ECMO 定义为最终的挽救性生命支持手段，而且 ECMO 临床上机指标中的很多标准都代表着患者进入晚期，因此经常无法取得理想的支持效果，也成为限制 ECMO 发展的重要因素。然而 ECMO 这项技术的核心价值在于生命支持，它能为患者以及临床医生提供一个病情恢复与综合支持治疗的时间窗。对于成人SS，何时启动 ECMO 支持治疗目前尚无明确的标准。
理论上，对于 SS 患者，当脏器灌注受损、氧供和氧需失衡，尽管采取一些针对性的措施包括优化液体输注、应用血管活性药物、机械通气呼吸支持等，但由于氧输送不足，仍有部分患者进行性恶化，多器官衰竭进展，在此情况下，可考虑进行 ECMO 支持治疗。且 SS 时用于维持血压和脏器灌注的大剂量去甲肾上腺素可能导致外周和内脏缺血、急性心肌梗死、耗氧量增加和高血糖，以及可能带来的 ICU 获得性虚弱和免疫抑制等不良反应， 增加患者死亡风险。
因此，结合最近的研究 [7-8,16-20] 及笔者的经验，对于成人 SS 患者，建议出现以下情况时，考虑应用 ECMO: ①应用去甲肾上腺素> 1 μg(/ kg·min)，或相当剂量的血管活性药物; 2根据美国重症医学学院共识声明 [21] 的建议进行液体复苏及其他常规治疗; ③尽管进行治疗，病情仍进行性恶化，表现为进行性低血压、乳酸水平升高或快速进行性的多器官功能障碍。其中休克发展的速度往往比药物和生理参数的绝对数值更重要，这需要临床医生在床旁做出判断和决定。
3 体外膜肺氧合治疗脓毒症休克的模式选择
初始心功能评估对于 SS 患者 ECMO 模式的选择起决定作用。应在 ECMO 建立前进行超声心动检查，仔细评估左心收缩功能(左心射血分数LVEF、组织多普勒成像 TDI、斑点追踪超声心动图)、左心舒张功能(二尖瓣环早期舒张速度 e’、E/e’)、右心功能(三尖瓣环收缩期位移 TAPSE、 右心室面积变化分数 FAC、心肌功能指数 Tei index)，根据心功能状况、心力衰竭可能的病因以及治疗后可能的反应选择 ECMO 模式。
3.1 静脉-静脉模式
静脉-静脉- ECMO(VV-ECMO)通过引出低氧的静脉血，再将充分氧合的血液回输到静脉系统来提供呼吸支持，而体循环的动力完全由患者的自身心输出量提供，因此，VV-ECMO 不提供直接的循环支持，主要用于治疗严重的呼吸衰竭。在无左心衰竭的 SS 患者中，当右心衰竭是继发性的，即主要是由于严重的低氧血症和(或)肺容积变化导致的肺血管阻力增加时，启动 VV-ECMO 可以快速改善肺毛细血管前的氧合，使得缺氧介导的肺血管收缩减少，改善 PaCO2 和 pH 值，降低肺血管 阻力，增强心肌收缩力，间接改善血流动力学。
3.2 静脉-动脉模式
静脉-动脉- ECMO(VA-ECMO)通过从静脉系统引流血液，再将充分氧合的血液回输到动脉系统，以提供呼吸和循环支持。因此，在原发性右心衰竭(右心衰竭由心肌自身损伤导致，如右心缺血或梗死、心肌炎、心肌病或心脏术后)、右心衰竭合并左心衰竭以及单纯左心衰竭时，VA-ECMO是机械循环支持的首选模式。VA-ECMO 降低右心前负荷，给衰竭的右心减压，同时降低患者自身心脏的左心输出量，在保证重要生命器官灌注的前提下，使得心脏“休息”。
3.3 三重插管模式
三重插管模式通常作为 VV 或 VA 模式治疗失败时的“补救性”治疗模式，通过增加额外的插管来增加静脉引流或改善机体上半身缺氧(南北综合征)。
3.3.1 静脉-静脉-动脉模式 SS 患者进行 VA- ECMO 支持仍出现引流不足，在排除管路因素(管 路扭结、管路或插管阻塞、插管移位等)、机体本 身因素(张力性气胸、心包填塞等)或纠正血容量 不足因素后，需考虑可能存在插管管径太小或引流 管的血管容积太小，需要额外的引流插管，即静脉-静脉-动脉(VVA)模式 [22]。
另外一种可能需要变换为 VVA 模式的情况是患者肺功能损害严重(重症肺炎或 ARDS)，进行VA-ECMO 支持后出现“南北综合征”(股静脉-股动脉插管的周围型 VA-ECMO 支持的患者，当出现严重肺部病变时，经由肺循环到左室氧合的血氧含量较低，导致身体上部的低血氧饱和度)，此时也可增加颈静脉引流管，以扰乱“上腔静脉—右心—肺循环—左心—上半身动脉系统—上腔静脉”循环， 改善上半身缺氧。
3.3.2 静脉-动脉-静脉模式 在这种模式下，静脉血从静脉系统引出后，经过充分氧合，同时回输到动脉和静脉系统。在启动了 VV-ECMO 后，还持续存在心源性休克的患者，或在适当支持下右心功能仍然进行性下降的患者，应该在 ECMO 系统 中增加另一根套管，以便进行静脉-动脉-静脉-ECMO(VAV-ECMO)将部分氧合的血液输送到动脉循环中，以提供直接的循环支持 [23-24]。通过动脉管把部分 ECMO 回路中的氧合的血液回输到动脉系统，而不是将其全部回输到右心，有助于卸载右心负荷，并降低右心室壁张力 [25]。
VA-ECMO 能够提供心肺支持，但对于肺功能明显受损的患者，往往不能提供足够的氧合支持。在心功能相对保留的患者，或为了给左心室卸载联合应用了左室机械支持装置的患者中，逆流的 VA- ECMO 血流量可能无法与自身心脏左心室输出的 血流相对抗 [26]，这就导致患者身体出现差异性缺氧，也称为 Harlequin 综合征或南北综合征，其中ECMO 回流血液与自身心脏搏出血液之间的交汇处近心端的血液是供应冠状动脉和颈动脉的血管系统的。这种情况会导致最重要的器官出现选择性缺血，而身体的其他部位则接受充分的氧输送。差异性缺氧的最终治疗方法是将氧合的血液输回静脉系统，再经由左心射出，这可以通过把 VA-ECMO 改成 VAV-ECMO 来实现 [27]。为了实现这种血流方式，需要经右颈内静脉额外插入一根静脉回流导管，到达右颈内静脉 [26]。
4 体外膜肺氧合治疗成人脓毒症休克的困难与不足
ECMO 最先应用于新生儿和儿童 SS 的治疗，并取得成功，其治疗难治性 SS 患儿的生存率达75%[28-40]。而对于成人难治性 SS，近期的为数不多的研究发现，患者的存活率为 15%~71%[7-8,16-20]，造成差异巨大的主要原因在于启动该技术时的纳入和排除标准不同。目前为止，尚缺乏关于SS 启动 ECMO 支持时机的统一标准，同时，对于 ECMO 应用的年龄段也无界定。SS 的机制复杂，可出现不同并彼此相关的血流动力学表型，为 ECMO 模式的初始选择带来一定的困难。如严重肺功能受损致严重低氧血症合伴 / 不伴右心功能不全的 SS 患者，进行 VV-ECMO 支持改善缺氧可稳定血流动力学，并非初始即选择 VA 模式。由此可减少 VA-ECMO 带来的出血、感染风险，并降低管理的难度。
5 体外膜肺氧合治疗脓毒症休克的流程
ECMO 治疗成人脓毒症休克流程，见图 1。实际临床工作中，SS 患者进行充分的液体复苏、应用血管活性药物(甲肾上腺素> 1 μg · kg-1 · min-1，或相当剂量的血管活性药物)以及呼吸支持后仍存在低血压伴有终末脏器衰竭，尤其是病情进行性恶化时，应考虑进行 ECMO 支持。在此之前，应通过超声心动图评估患者的双心室功能。若严重呼吸功能受损致低氧血症、高碳酸血症合并右心功能不全或血管麻痹而导致血流动力学不稳，可选择VV模式 ;若进行 VV-ECMO 支持纠正缺氧后仍存在难治性休克，应及时更换为 VA 模式或 VAV 模式。若为右心功能不全或血管麻痹不伴严重低氧血症、或左心功能不全时，可选择 VA 模式。VA-ECMO支持患者一旦出现南北综合征，应考虑转换为三重插管模式，即 VVA 或 VAV 模式。
来源：中华急诊医学杂志 2022 年 2 月第 31 卷第 2 期
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