EGFR阳性非小细胞肺癌患者，可以根据驱动基因突变情况，针对性地进行靶向治疗。目前共有三代靶向药物可以选择，这相当于拥有一批和肿瘤对抗的正规军。靶向肿瘤的驱动基因突变，疗效显著，患者的生存期和生存质量都有明显的改善。
然而，事物都有两面性，无论多优秀的靶向药物，始终过不了耐药的难关。研究者们针对靶向药物的耐药问题不断探索，然而目前仍然缺乏最佳解决方案。
靶向药物耐药之后的治疗方案
对于EGFR基因突变的肺癌患者，无论目前使用的是第几代靶向药物，当出现耐药之后，就必须去选择后续的治疗方案，目前主要有下面几种：
单独化疗：培美曲塞联合铂类进行化疗，有时会考虑联合抗血管生成靶向药物贝伐单抗。
免疫治疗：当靶向药物耐药，有条件进行免疫治疗的患者，也可以从免疫治疗中获益。
抗血管生成靶向治疗：比如安罗替尼、仑伐替尼等，对于排斥和拒绝化疗的患者，如果没有免疫治疗的机会，或是经过免疫治疗无效，也只能退而求其次，试试这些药物了。
联合治疗：也就是将免疫治疗、化疗和抗血管生成靶向药物组合起来，比如PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、卡铂、培美曲塞和贝伐单抗，这个组合治疗对于EGFR靶向药物耐药的患者，达到了非常好的治疗效果。但是药物的组合使用也会带来较大的副作用，这个治疗措施对于患者的身体条件有要求，如果身体条件很差，往往用不了组合疗法。
上面的治疗措施中，包含了化疗、靶向治疗以及免疫治疗。在很多患者心目中，如果不考虑经济因素，免疫治疗应该是靶向药物耐药后的首选。然而最近的一项研究表明，在靶向药物耐药后，单独免疫治疗也许并不能带来更好的疗效。这项研究入组的是EGFR突变阳性的肺癌患者，所有患者没有携带EGFR基因的T790M突变，但是对第一代、第二代靶向药物耐药了。研究者将患者按照1：1的比例进行随机分组，其中52名患者使用纳武利尤单抗单药治疗，50名患者使用培美曲塞联合卡铂，主要研究终点是无进展生存期。
图1. EGFR靶向耐药后单独PD-1抑制剂的疗效不如化疗[1]结果表明，卡铂联合培美曲塞的中位无进展生存期（PFS）是5.6个月，而单独PD-1抑制剂治疗的无进展生存期是1.7个月。化疗组的一年病情无进展的概率是14%，而PD-1抑制剂单药一年无进展的概率是9.6%。在治疗缓解率方面，卡铂联合培美曲塞的治疗缓解率为36%，而纳武利尤单抗的治疗缓解率是9.6%。对于有比较高的肿瘤突变负荷(TMB)的患者而言，单独使用PD-1抑制剂的无进展生存期也没比化疗更好，也就是很多时候患者花费不菲做很昂贵的基因检测，在预测疗效方面意义不大，很多时候肿瘤突变负荷的检测不必做。图2.EGFR靶向药物之后PD-1和化疗的治疗数据在亚洲地区，约有50%的肺腺癌患者携带EGFR基因突变。目前针对该基因突变的药物共有9种，如：奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼等。然而，即便是再强的靶向药，却仍旧无法避免耐药的发生......从试验数据中我们可以明确地看到，化疗组的疗效远超于免疫组，尤其在中位无进展生存期方面。不仅如此，研究人员在进一步的分析中更是发现，不论患者的PD-L1表达如何，化疗的疗效依旧优于免疫治疗的疗效。也就是说，这个过去被我们愿称之为“抗癌神药”的PD-1抑制剂，在靶向药耐药后的单药疗效竟被我们经常吐槽的化疗“分分钟吊打”，真真印证了我们常说的那句俗语：姜还是老的辣！化疗“敌我不分”，在消灭癌细胞的同时也给我们带来了许多痛苦难捱的副作用，然而事物都有两面性，就像我们刚刚所提到的临床试验一样，相比于当下新出的一些疗法/药物在抗癌领域的不确定性，化疗作为癌症治疗的三大手段之一的抗癌实力还是不容小觑的，并且在过往的研究中均有数据显示：晚期非小细胞肺癌患者的1年生存率可达54.9%；
恶性淋巴瘤生存时间平均延长到50.52个月；
随着当下医疗的不断发展，对于一直以来让大家面露难色的化疗副作用也有所改善：首先，已有越来越多副作用小且疗效好的化疗新药被运用于临床；其次，针对化疗不可避免的副作用，也逐渐形成了一套系统完善的措施来减缓副作用的发生，如：用冰帽解决脱发问题、用药物解决恶性呕吐问题等等。总而言之，虽然化疗存在着一些令人头痛的副作用，但不可否认的是化疗确确实实是能够帮助患者有效对抗癌症的手段，所以千万不要因为副作用而放弃化疗，要知道癌症患者的敌人从来就不是化疗副作用，而是真正造成这些副作用的癌症。除此之外，这项临床试验也给了我们一个启示：选择真正适合的患者治疗手段。EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者耐药后可优先选择化疗，也只是《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中推荐的一种选择，并不代表所有的患者都适合这个方案，如：EGFR突变耐药后还有推荐联合抗血管生成靶向药的，也有推荐再次进行活检或基因检测的。近年来，癌症治疗领域不断有新药/新疗法的消息传出，但同样也可能成为负担，毕竟当那么多选择眼花缭乱地出现不知如何选择，往往容易丢失自己的判断，盲目地选择当下最贵、最热门的药物/疗法。因此对于患者而言，治疗用药更是要讲究循证医学，一定要在医生的指导下，根据自己的实际情况选择最适合自己的治疗方式，切忌盲目追新，否则有可能适得其反。[1].Hidetoshi Hayashi, et al., A Randomized Phase 2 Study Comparing Nivolumab with Carboplatin-Pemetrexed for EGFR-Mutated NSCLC with Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors, Clin Cancer Res. 2021 Dec 17
