分享｜研究揭示：SGLT2抑制剂可导致糖尿病酮酸中毒风险增加3倍

已知钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 （SGLT-2i）可增加糖尿病酮酸中毒（DKA）风险。伴随SGLT-2i适应症的扩大，有必要对SGLT-2i可能带来的副作用进行更加全面的评估。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）同样为临床中的常用降糖药物，但与DPP-4i相比，SGLT-2i治疗是否会带来更大的DKA风险？2020年7月28日，由Antonios Douros等人发表于Annals of Internal Medicine^[1] 的一项研究显示，与DPP-4i相比，SGLT-2i可导致DKA风险增加约3倍；亚组分析亦表明，3种SGLT-2i药物均可导致DKA的风险显著增加，其中卡格列净风险增加最高。（点击文末“阅读原文”，可下载本研究原文PDF）

本回顾性队列研究从7个加拿大省和一个英国临床数据库获取相关数据，从中纳入270,902名SGLT-2i使用人群和632,114名DPP-4i使用人群，并基于时间倾向性得分（time-conditional propensity scores）对208,757名SGLT-2i的初次使用者和208,757名DPP-4i的初次使用者进行1:1匹配，然后进行后续分析。（图1）

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图1. 本研究设计流程图

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采用SGLT-2i的患者DKA风险均明显增加

本研究平均随访约11个月，共有521例患者被诊断为DKA（每1,000人年的事件发生率为1.4，95% CI 1.29~1.53）。SGLT-2i组与DPP-4i组相比，DKA风险显著增加（2.03例DKA/1,000人年 vs. 0.75例DKA/1,000人年，风险比为2.85）。（图2）

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图2. SGLT2抑制剂可导致DKA风险增加约3倍

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在SGLT-2i组患者中，42.3%采用卡格列净，30.7%采用达格列净，27.0%采用恩格列净。相比于DPP-4i组，达格列净组、恩格列净组及卡格列净组三组对应的风险比分别为1.86、2.52和3.58。该相关性不受年龄和性别影响。（表1）

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表1. 采用各SGLT-2i（卡格列净、达格列净、恩格列净）的患者DKA风险均明显增加

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研究优势和劣势分析

本研究存在以下几个优势。

• 首先，以人群为基础的设计和较少的排除标准使研究结果对2型糖尿病患者的常规治疗具有高度的普适性；

• 其次，研究的设计方式（prevalent new-user design）使得本研究得以纳入数据库中近80％的SGLT-2抑制剂使用患者，这进一步增强了研究结果的通用性和统计能力；

• 最后，本研究的大样本数据为更加准确地统计出患者的DKA风险提供了便利；同时也为统计具体SGLT-2i药物的潜在DKA风险提供了可能，当然评估的地区范围有待进一步扩大。

同时，本研究存在以下局限性。

• 首先，本研究是一项观察性研究，故研究中不可避免存在一些混杂因素。然而，本研究选用了二线降糖药物DPP-4i作为对照，一定程度上减少了混杂因素的影响。同时，本研究采用时间倾向性得分（time-conditional propensity scores）使得研究中的两组人群混杂因素更加相近。

• 其次，部分糖尿病控制相关的重要实验室数据无从获得，其中包括糖化血红蛋白（HbA1c）。然而，相关其它信息，包括糖尿病年限、微血管和大血管糖尿病并发症的病史及先前服用降糖药的情况两组几乎相同。

• 再次，由于患者依从性水平的降低，可能导致部分分类错误。尽管由于患者对SGLT-2i和DPP-4i的耐受性可能存在差异，导致两组患者之间依从性的降低水平可能有所不同，但研究中采用交替宽限期（alternate grace periods）的敏感性分析得出了一致的结果。

• 同时，某些亚组的结果（如恩格列净组）主要是由安大略省单个特定区域的调查结果所驱动（表1）。且鉴于该地区不包括年龄≤66岁的患者，因此本研究相关结果可能不适合推广至这部分人群。

• 此外，不同地区使用SGLT-2i的情况也有所不同，分析的研究有赖于分析中纳入的具体地区。

• 最后，本研究的平均随访时间仅为0.9年，故SGLT-2i的长期DKA风险有待进行更长研究分析。

SGLT-2i的DKA风险仍然较小，需综合平衡利弊

来自美国马里兰大学的医学教授Simeon I. Taylor博士指出^[3]，尽管相比DPP-4i，SGLT-2i所带来的DKA风险明显增加，但总体来看，SGLT-2i组患者发生DKA的风险仍然偏低，仅为1,000人年1.4个DKA事件。同时，Taylor教授指出，既往有研究表明，糖尿病患者即便不服用SGLT-2i其DKA风险也将增加。从这个角度来看，中断SGLT-2i的用药应该谨慎；对于已有DKA史的患者应该谨慎选择SGLT-2i进行治疗。

关于卡格列净在3种SGLT-2i中DKA风险最高的结果，Taylor教授表示，相较于DPP-4i，各种SGLT-2i的DKA风险明显增加的研究结果是否成立，还有待更深入的研究。但Taylor教授同时指出，与对照组相比，卡格列净导致DKA风险增加约3倍的结果，与2015年发表于Diabetes Care的RCT研究^[2]结果相似。本流行病学研究结果和该RCT研究结果的一致性更加充分地验证了卡格列净可能带来的DKA风险。 

小 结

与DPP-4i相比，采用SGLT-2i治疗的患者DKA的风险增加约3倍。亚组分析显示，采用SGLT-2i的患者DKA风险均明显增加，其中卡格列净组DKA风险增加最高。考虑到SGLT-2i在心血管和肾脏方面的保护作用，可以预见未来几年该药物的使用人群将明显增加，因此临床医生对SGLT-2i的潜在DKA风险应给予更多关注。

参考文献

[1] Ann Intern Med. 2020 Jul 28. doi: 10.7326/M20-0289.

[2] Diabetes Care. 2015 Sep; 38(9): 1680–1686. doi: 10.2337/dc15-1251.

[3] https://www.medscape.com/viewarticle/934662