时光派作者：@马猴
亚利桑那大学——神经科学与认知科学
听我说，雷帕霉素又“翻车”了。
现在一提到雷帕霉素机制性靶标（mTOR），大脑就会条件反射式的想到两件事：第一，它是细胞生长的指挥官，第二，觉得抑制它就能延年益寿。考虑到mTOR抑制剂雷帕霉素近十几年里所表现出的优秀抗衰老能力，被对它的爱冲昏头脑，称它为“神药”，觉得谁吃谁长寿，也不是不能理解。但是近日一项由美国康奈尔大学主导的研究为我们敲响了警钟：过低的mTOR活性将会引发造血系统衰老[1]。
这项研究于2020年4月14日发表在临床医学期刊《Journal of Experimental Medicine》上
研究起始于一组令人意外的实验数据，24个月大的老年小鼠在接受了为期两周的低剂量雷帕霉素摄入后（14ppm，即百万分之14的浓度），体内的白细胞和血小板计数开始显著降低，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）功能也被严重扰乱。
随后研究人员又发现，在造血系统被人为损伤后，摄入雷帕霉素的老年小鼠体内的造血干细胞恢复速度大幅减慢。显然，雷帕霉素损害了老年小鼠的造血系统功能，尤其是其中的造血干细胞，并且这种损伤状态像极了衰老。
本应起到延寿作用的雷帕霉素，怎么反而好像进一步加深了造血干细胞的衰老？在整合先前的研究资料后，研究人员推断，或许问题的根源是骨髓内皮细胞龛（BMEC niche）。骨髓内皮细胞龛的角色类似“饲主”，负责为骨髓中的造血干细胞提供看护和营养，年轻的骨髓内皮细胞龛能让衰老的造血干细胞恢复青春，但衰老的骨髓内皮细胞龛也能加速年轻造血干细胞的老化。最重要的是，它是少数需要mTOR活性来维持自身年轻状态的组织[3]。所以，被雷帕霉素抑制的，极有可能是骨髓内皮细胞龛中的mTOR，间接的造成了造血干细胞的衰老。
想要验证这一假说，首先要确定只有内皮细胞的mTOR被抑制，对此，这支来自康尔奈的团队立刻就表现出了常青藤特有的财大气粗，直接通过基因技术敲除了年轻小鼠所有内皮细胞中的mTOR……
“为了这个计划，你需要买下整个头等舱。”“我买下了整个航空公司，这样更省事。”
果然，KO组年轻小鼠体内造血干细胞的γH2AX灶点（foci），α-微管极性（α-Tubulin polarity）等衰老相关指标均变至老年小鼠水平，干细胞内基因表达的改变倾向也与衰老的干细胞无异。研究人员在后续实验中还通过RNAi技术分别干扰了内皮细胞中mTORC1和mTORC2相关靶点的表达，发现对两条通路中任何一部分的扰乱都会造成年轻造血干细胞的迅速衰老。这些结果共同说明，内皮细胞中mTOR信号的缺失确实会导致造血干细胞的衰老。
但如果降低mTOR活性会引发衰老，那么提升它的活性，理论上也就有可能返老还童。于是研究人员将衰老的造血干细胞移植进了mTOR正常表达的小鼠体内，发现干细胞的功能得到了迅速的恢复，利用mTOR实现了造血干细胞的返老还童。谁能想到，人人喊打的mTOR经研究人员之手，居然成了维持造血系统年轻的良药。
造血系统作为维持身体年轻状态的重要部分，意外地的需要mTOR活性来支撑自己，过分抑制mTOR将直接造成骨髓内皮细胞龛的衰老，进而引发造血干细胞功能老化。不过笔者认为，研究人员对小鼠全身内皮细胞，而不是骨髓内皮细胞龛这一特定组织中的mTOR进行基因敲除，可能会对实验结果的准确性有一定影响。
其实这项研究所传达的信息像极了巴普洛夫和他的狗：听到铃响，就以为会有饭吃，见到雷帕霉素，就以为吃下去便可长寿，这种认识对于抗衰老不会有任何帮助，我们需要看到的是更完整的图景，比如巴普洛夫实验暗示了学习的原理，雷帕霉素的作用显示了mTOR与衰老的关系。
我们用之前小鼠延寿实验的巨大成功欺骗自己，认为只要单纯的吃下mTOR抑制剂，寿命就能得到延长，完全无视掉mTOR与不同组织的不同作用原理。雷帕霉素“翻车”，是因为驾驶它的司机忘记了看路，当我们无视原理只看结果时，科学也就变成了巫术，这在抗衰老中是最不可取的行为。
只有基于对原理的理解，研究人员才能设计出文章最后的返老还童“骚操作”，把抗衰老研究中的一次“翻车”转化为新思路。其实随着对雷帕霉素和mTOR通路理解的加深，科学家做出的类似骚操作还有很多，最有代表性的，还要数药物连用，基于对多种药物作用机理的理解，搭配使用，使它们相互促进功效，抵消副作用。
比如在4月10日就有一只韩国团队通过药物连用的策略，使用二甲双胍消除了雷帕霉素的部分副作用[4]。我们时光派之前也曾发表过一份非常硬核的抗衰老药物联用设计清单，强烈推荐给大家，在追求抗衰老结果的同时，也看看这份清单的梳理思路，而不是照着吃药，领略一下贯通抗衰老机制本身的乐趣。
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