初始检测方法
Lynch综合征的筛查目前需要在满足上述临床标准之后或作为通用筛查策略的一部分，进行2种分子检测中的1项（参见IHC和MSI Lynch综合征算法原理）：1)免疫组化分析MMR蛋白表达缺失情况；2）MSI分析用于评估肿瘤组织的MSI-H[39]。超过90%的Lynch综合征肿瘤组织中存在MSI-H和/或IHC检测到至少一种MMR蛋白表达缺失。
IHC分析的优势在于能够预测哪种基因最有可能发生突变（受影响的蛋白质或相应的二聚体的基因）并由此成为胚系检测的第一候选者[39]。IHC检测报告的解读有时是让人困惑的，当报道IHC阳性结果时，需确保MMR蛋白是表达缺失，而非蛋白表达正常。
MSI检测组由单核苷酸和二核苷酸标记物组成[40]。一项包含1058名结直肠癌患者的研究，比较了包含单核苷酸和二核苷酸标记（BAT26，BAT25，D5S346，D2S123和D17S250）的MMR缺陷检测组与仅包含单核苷酸标记物（BAT26，BAT25，NR21，NR22和NR24）[41]，相较于单核苷酸和双核苷酸标记物的检测组（76.5%和65.0%），仅包含单核苷酸标记物（95.8%和88.5%）的检测敏感性和阳性预测值更好。
一些研究表明同时使用IHC和MSI检测是经济有效的，有利于筛选出可能存在MLH1、MSH2和MSH6种系突变的高风险患者[32,42,43]，但目前尚缺乏结论性数据证明哪种策略是最优的[16,25,44-47]。一篇回顾性研究表明MSI和IHC检测的敏感性分别为77%-89%和83%，特异性为90%和89%。一项对5591名非选择性结直肠癌患者同时进行MSI和IHC检测的分析表明两者的一致性为97.5%[29]。有些专家倡导尽可能使用两种方法同时检测[48],但另一些专家则建议初始只开展一种检测，如果检测结果正常且强烈怀疑Lynch综合征，再进行其他测试。
在推荐进行基因检测的情况下，专家组建议与遗传学专家进行磋商并进行胚系检测以排除Lynch综合征相关突变。突变检测方法正在发展，以前依据疾病发病率或IHC结果对1或2个基因进行测序，然后进行其他基因的额外检测。但在缺乏IHC结果的情况下允许对引起Lynch综合征的基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM）同时进行综合征特异性panel检测。随着检测成本的降低，且人们逐渐意识到一些符合Lynch综合征检测标准的患者可能存在与该综合征不相关的胚系突变，这都推动“多基因”panel检测技术的临床应用，不仅包含Lynch综合征相关基因还涉及其他基因。截止2016年，专家建议结直肠癌或子宫内膜癌患者或家属应考虑选择以下3种方案中的1种：
1）肿瘤组织的免疫组化检测（IHC）或微卫星不稳定性分析（MSI）；
2）针对4种MMR基因和EPCAM基因进行Lynch综合征特异性胚系检测；
3）包括4种MMR基因和EPCAM的多基因胚系检测。
该专家小组建议Lynch综合征特异性检测或不使用IHC和/或MSI的多基因检测应在具有遗传学专业知识的临床医生指导下对特定病例使用，不应作为通用检测方案。如果可以获取结直肠癌或子宫内膜癌的肿瘤组织，专家建议Lynch综合征特异性检测或缺少IHC或MSI的多基因检测仅应在具有遗传学专业知识的临床医生指导下的特定病例中使用，且不应作为通用检测方案。
如果无法获取肿瘤组织、肿瘤组织不足或受累亲属无法联系，综合征特异性检测或多基因检测应考虑包含4种MMR基因和EPCAM。对于有严重家族史或诊断年龄小于50岁的患者，多基因检测可能是首选[49,50]。
基于筛查结果对风险增加个体进行检测后随访
如果在结直肠癌或子宫内膜癌中鉴定到MSI或IHC检测到任意一种DNA错配修复蛋白表达异常，则必须考虑鉴别诊断。例如10%-15%具有MSI或IHC异常（特别是MLH1表达缺失）的结直肠癌是来自散发性肿瘤而不是遗传性（胚系）基因突变。算法中的肿瘤检测结果和额外的检测策略可确定一系列测试结果情景、鉴别诊断和推荐随访。某些情况下，如IHC检测到MSH2表达缺失，则直接推荐对特定基因进行胚系检测；其他情况下，建议进行肿瘤组织的额外检测，最常见的情况如IHC检测到MLH1表达缺失，专家建议需进行MLH1高甲基化和/或BRAF V600E突变检测，如任意一项满足则与散发性肿瘤一致，而排除Lynch综合征相关肿瘤 [34,39,51,52]。
遗传检测结果的随访
如果发现有害突变建议遵循Lynch综合征管理指南（见Lynch综合征管理）。如果未检测到有害变异，建议临床医生确认提供检测的实验室进行MMR基因的大片段重排和缺失检测。
如果仍然没有发现有害突变，或鉴定到意义不明确变异（VUS），建议根据个人和家庭风险评估结果制定个体化监测方案。值得注意的是，肿瘤组织存在MSI和/或IHC结果异常但并未检测到相关基因突变的个体仍然有可能是未检测到的Lynch综合征。目前尚未对这些患者（有时称为Lynch-like综合征）按照已有Lynch综合征管理或基于个人/家族史进行管理达成共识。越来越多的证据表明，这些个体中的一部分可能在MMR基因中发生双重体细胞突变/改变[53]。尽管尚未证实这个方法的有效性，但可对肿瘤DNA中相应基因进行检测以评估体细胞突变。MMR基因存在双重体细胞突变/改变的个体可能并非Lynch综合征，但双体细胞突变也可能是由于非Lynch种系突变造成的，因此在Lynch-like综合征研究进一步明确前，这类患者的管理应基于个人病史/家族史。此外，尽管存在强烈的家族史（如Amsterdam标准）或遗传性肿瘤综合征（多个结肠息肉）的其他特征，但种系检测是正常的，这种情况下可能需要对先证者中进行额外的检测（例如扩大的多基因检测）或考虑到拟表型的可能性，考虑对家系受累成员进行肿瘤检测。
新发Lynch综合征的鉴定
家系存在明确突变可为高风险家庭成员提供预测性检测的机会，将受累个体和/或先证者的一级亲属定义为高危成员。如果一级亲属无法联系或不愿意接受检测，应为更多远亲提供家系已知突变检测。
对癌前症状个体遗传易感性检测的遗传咨询过程还存在许多其他问题，有些人选择不进行检测，此时遗传咨询是非常必要的，可促进患者加强监测。
文献：
40. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR,et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability forcancer detection and familial predisposition: development of internationalcriteria for the determination of microsatellite instability in colorectalcancer. Cancer Res 1998;58:5248-5257.
41. Xicola RM, Llor X, Pons E, et al.Performance of different microsatellite marker panels for detection of mismatchrepair-deficient colorectal tumors. J Natl Cancer Inst 2007;99:244-252.
42. Caldes T, Godino J, Sanchez A, et al.Immunohistochemistry and microsatellite instability testing for selecting MLH1,MSH2 and MSH6 mutation carriers in hereditary non-polyposis colorectal cancer.Oncol Rep 2004;12:621-629.
43. Vasen HF, Hendriks Y, de Jong AE, etal. Identification of HNPCC by molecular analysis of colorectal and endometrialtumors. Dis Markers 2004;20:207-213.
44. Hampel H, Frankel W, Panescu J, et al.Screening for Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) amongendometrial cancer patients. Cancer Res 2006;66:7810-7817.
45. Lindor NM, Burgart LJ, Leontovich O, etal. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing inphenotyping colorectal tumors. J Clin Oncol 2002;20:1043-1048.
46. Reyes CM, Allen BA, Terdiman JP, WilsonLS. Comparison of selection strategies for genetic testing of patients withhereditary nonpolyposis colorectal carcinoma: effectiveness andcosteffectiveness. Cancer 2002;95:1848-1856.
47. Shia J, Klimstra DS, Nafa K, et al.Value of immunohistochemical detection of DNA mismatch repair proteins inpredicting germline mutation in hereditary colorectal neoplasms. Am J SurgPathol 2005;29:96-104.
48. Pino MS, Chung DC. Application ofmolecular diagnostics for the detection of Lynch syndrome. Expert Rev Mol Diagn2010;10:651-665. 49. Pearlman R, FrankelWL, Swanson B, et al. Prevalence and Spectrum of Germline Cancer SusceptibilityGene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Oncol2017;3:464-471.
50. Yurgelun MB, Kulke MH, Fuchs CS, et al.Cancer Susceptibility Gene Mutations in Individuals With Colorectal Cancer. JClin Oncol 2017;35:1086-1095.
51. Stoffel EM, Mangu PB, Gruber SB, et al.Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical OncologyClinical Practice Guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer:European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines. J ClinOncol 2015;33:209-217.
52. Rubenstein JH, Enns R, Heidelbaugh J,Barkun A. American Gastroenterological Association Institute Guideline on theDiagnosis and Management of Lynch Syndrome. Gastroenterology2015;149:777-782.
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