文献编辑：H2O2过氧化氢，是肿瘤（癌细胞）的一把 “双刃剑” ？

再创作与编辑：杨锋

总述：

过氧化氢(H₂O₂ )是需氧生物普遍具有的细胞氧代谢中间产物，目前的研究表明，细胞中H₂O₂ 含量的升高可直接或间接地诱导细胞恶性转化，同时也发现肿瘤细胞的恶性表型可以通过降低细胞内H₂O₂ 的含量来逆转。

-------但肿瘤细胞却比正常细胞对 H₂O₂ 更为敏感，更容易由于H₂O₂ 含量的过高或过低而导致死亡。

-------H₂O₂ 还能够诱导肿瘤细胞凋亡，目前临床上使用的一些抗肿瘤药就是通过直接或间接调整细胞内H₂O₂ 含量来达到治疗目的的。

-------因此，了解H₂O₂ 对肿瘤细胞的作用有助于深入认识肿瘤。本文综述了H₂O₂ 与肿瘤细胞的关系，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。

1、 H2O2

与肿瘤发生的关系肿瘤细胞具有无限生长、增殖、新生血管及侵润和转移的能力，这与H2O2 的产生密切相关。

-------现有的观点认为，细胞内大量产生的H2O2 可以诱导细胞恶性转化，维持肿瘤细胞的恶性表型。

------相反，升高细胞内H2O2 清除酶如过氧化氢酶或谷胱苷肽过氧化物酶的含量可以逆转肿瘤细胞的恶性表型。

------正常细胞癌变过程中会产生大量的H2O2 ，引起持续的氧胁迫并导致DNA 氧化损伤。比如在多种肿瘤组织中都发现有高水平的8-羟基-2＇-脱氧鸟苷(8-OHdG)，这是一种严重的DNA 氧化损伤的标志。

------DNA 受损若得不到及时修复，一些与肿瘤发生相关的基因就会被激活并通过细胞分裂进行传代，导致正常细胞恶性转化并引发肿瘤。一旦正常细胞开始向肿瘤细胞转化，它就具备大量产生H2O2 的能力。

-----另外，细胞内金属离子如铁、铜离子可以与H2O2 发生Fenton 反应，产生强氧化性的 ·OH。·OH 与嘌呤、嘧啶碱基发生加合反应，引起基因突变及肿瘤的新生。

------除DNA 外其它生物大分子也会受到氧胁迫损伤，如蛋白可被脂质过氧化物、4-羟基-2-壬烯醛和过氧亚硝基阴离子(ONOO-)修饰，这些都可在肿瘤组织中检测到。

------虽然细胞内重要的大分子物质受到损伤，但肿瘤细胞仍然可以耐受。一旦肿瘤细胞在氧胁迫下能够生存，就可以持续地生长和增殖，所以 H2O2 的大量产生被认为是癌变过程中的关键因素之一。

2 肿瘤细胞内H2O2 的来源。

       相比正常细胞，肿瘤细胞内会积累大量的H2O2 。

------------最早的观点认为其源自细胞膜NADPH 氧化酶或线粒体呼吸链形成的超氧阴离子(O2sup>-·)，并经SOD 酶作用而产生。

--------但随后的研究并未在肿瘤细胞内发现正常细胞NADPH 氧化酶所具有的b559 细胞色素，也未发现线粒体呼吸链解偶联剂能抑制H2O2 的产生。

--------加之肿瘤细胞内O2 -·的量不足以转换出如此大量的 H2O2 ，因此认为细胞内H2O2 的产生和积累源于某种更直接的方式。

---------随后Yeldandi 等发现在过氧化物酶体增殖物激动剂诱导肿瘤新生的过程中H2O2 会大量积累，激动剂是通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)引起酯酰辅酶A 氧化酶转录水平的增加，造成H2O2 的积累。

---------近年来随着哺乳动物NADPH 氧化酶家族(NOXs)的发现，人们重新认识了肿瘤细胞产生H2O2 的机制。

----------采用小干扰RNA(SiRNA)技术对人黑色素瘤细胞内的NADPH 氧化酶4(NOX4)进行研究，发现其能通过产生ROS 来调控细胞通过G2/M 期，如果抑制NADPH 氧化酶活性就可以抑制肿瘤细胞的增殖。

--------因此现有的观点认为H2O2 是多位点产生的，包括细胞膜、线粒体、过氧化物酶体及其它可能未发现的位点。

3 H2O2

对肿瘤细胞浸润和转移的影响 H2O2 能增强肿瘤细胞的粘附力，并引起与细胞增殖、分裂相关的基因转录，如: COX-2、基质金属蛋白酶MMP 和细胞周期蛋白B1。

-----肿瘤组织中COX-2 的高表达引起前列腺素E2 的积累，后者在结肠癌中是诱导生长因子受体激酶表达和促有丝分裂的信号; 

-----MMP 基因家族编码的蛋白可促进肿瘤的浸润和转移; 

-----细胞周期蛋白B1 基因编码的蛋白使细胞周期通过G2/M 期，因此有些肿瘤细胞中有丝分裂会过度进行。

------在乳腺癌细胞浸润和转移过程中脂氧合酶(LOX)开始活化，而抑制浸润和粘附的粘着斑激酶(FAK)和Src 激酶的表达会下降。

------进一步的研究发现LOX 正是通过H2O2 来调节FAK/Src 信号通路的，而过氧化氢酶能阻断这种效应。

-------缺氧诱导因子1(HIF-1)在抑制细胞凋亡、促进浸润、转移、血管新生过程中扮演重要角色，细胞内H2O2 含量的升高可引起HIF-1 的活化，而H2O2 清除酶含量的升高则可以抑制HIF-1 的活化。

-------在癌症患者体内能观察到HIF-1 的高表达，且HIF-1 的表达水平与病人的死亡率呈正相关。

------因此，认为H2O2 有助于肿瘤细胞向其它组织浸润和转移。

4 、H2O2

对信号转导的影响 H2O2 是肿瘤细胞内重要的信号分子，可以多途径、多水平地调节细胞信号通路和转录因子。

------比如H2O2 可以诱导表皮生长因子受体(EGFR)的活化，进而导致Ras 信号级联放大，进而活化MAPK。

-------肿瘤细胞内的H2O2 也可以间接通过PTK-EGFR－ Ras 来活化MAPK，使得ERK、JNK、p38 三个通路都受到H2O2 的调节。

------转录因子NF-κB，AP-1 和c-Myc 既与维持肿瘤细胞的表型相关，又与促进肿瘤细胞增殖相关，它们会被由H2O2 直接或间接活化的MAPK，PKC 和JAK 等激酶激活。

-------在人肝癌细胞HuH-7 中，上调c-Myc 会引起细胞凋亡，同时细胞内 H2O2 的含量增加，使用外源过氧化物酶或增强过氧化物酶的表达能够阻止上述凋亡的产生。

--------最近发现的转录因子NF-E2 相关因子2(Nrf-2)定位在抗氧化酶和脱毒酶编码区域的操纵子区域，与此处的反式作用元件(ARE 或EpRE)结合，执行抗氧化功能，调控细胞内抗氧化酶系的相关基因转录。

-------在Nrf-2 缺失的裸鼠致癌实验中，发现其不能对化学致癌物引起的氧胁迫产生抗氧化应答。

-------较高剂量的致癌剂苯并芘(α)在Nrf-2 基因敲除的裸鼠中引起的胃癌并不能被Nrf-2 的活化子Oltipraz 显著影响。

--------这提示抗氧化信号分子的缺失是肿瘤积累高水平 H2O2 的必要条件之一。

----------此外，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是存在于多种细胞中的一类氧化还原敏感型的硫氧还蛋白超家族成员。它是缺氧情况下细胞产生的一类助炎因子，能增强炎症相关因子如TNF-α， IL-1， IFN-α 的产生。在HIF-1 作用下， MIF 会使炎症细胞集中到缺氧/炎症部位，并与其它细胞因子一起控制肿瘤细胞的生长，MIF 含量的升高会引起癌细胞增殖、浸润和迁移; 

-------而MIF 基因敲除会使得小鼠卵巢癌细胞生长受到抑制并发生凋亡。由此可见H2O2 是肿瘤细胞内重要的信号分子，调控肿瘤细胞生存、增殖、凋亡的全过程(图1)。

5、 H2O2 对肿瘤细胞凋亡的调控

如上所述，在肿瘤细胞增殖、浸润、转移的各个阶段H2O2 都是必不可少的，这就导致肿瘤细胞对H2O2 的变化比正常细胞较为敏感。

5、1：首先，上调肿瘤细胞内H2O2 会引起凋亡。

-------低浓度的H2O2 是作为信号分子调控细胞分裂及生长，当H2O2 的量超过某一临界值时，细胞周期会受到阻滞，甚至引发凋亡。

------因此通过上调肿瘤细胞内H2O2 的含量来突破其所能承受的氧胁迫极限是杀死肿瘤细胞的方法之一，同样这一过程能够通过上调过氧化氢酶的表达来逆转。

------肿瘤细胞中SOD 酶的过表达会抑制肿瘤细胞增殖、转移及其它恶性表型酶，同样过氧化氢酶或谷胱甘肽还原酶可逆转SOD 酶的抗肿瘤效应。因此通过药物上调细胞内 H2O2 是诱导肿瘤细胞凋亡的一个方法。

--------比如临床上广泛使用的化疗药物如紫杉醇、三氧化二砷、木犀草素、阿霉素就是直接或间接地通过提高细胞内H2O2 含量来达到诱导细胞凋亡的目的。

5-2、其次，下调细胞内H2O2 也会引起凋亡。

------很多抗肿瘤药物都有抗氧化性，如染料木黄酮、植酸、异甘草素等还原性药物均发现能够诱导肿瘤细胞凋亡。

------目前认为H2O2 可以消耗GSH，使得蛋白激酶过度表达，进而使对氧化还原敏感的转录因子和应答基因过度活化，这就促进了肿瘤细胞的增殖。

-------如果清除细胞内H2O2 ，蛋白磷酸化就会受到抑制，使得由H2O2 信号分子所引发的细胞增殖基因信号事件短路，最终抑制了肿瘤细胞增殖。

--------如UV-B 使细胞产生大量的H2O2 ，增加了ERK、JNK、p38MAPK 的磷酸化，茶多酚、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)等酚类物质可以通过清除H2O2 抑制由UV-B 所引起的人表皮角质细胞中MAPK 的活化。

------由此可见，肿瘤细胞对H2O2 有较强的依赖性，也对其变化非常敏感，不能耐受H2O2 含量的过度升高或过度降低。

综上所述，H2O2 与肿瘤的发生、发展关系密切，其既会促使细胞癌变，又会促进肿瘤细胞浸润和转移; 

---------但另一方面细胞内 H2O2 的浓度过高或过低又会促使肿瘤细胞凋亡。

---------因此可以说 H2O2 对肿瘤细胞而言是一把双刃剑。

--------全球每年有六百万人因肿瘤死亡，肿瘤的有效预防和控制依赖于我们对其更深入的认知。

-------现有的证据表明细胞内H2O2 的过表达是肿瘤发生、发展过程的关键事件，通过药物改变细胞内H2O2 的含量或许能够达到化学预防和治疗目的。

----------因此更深入地探究H2O2 与肿瘤的关系对肿瘤的化学防治有着重要意义。