作者：赵文和、魏群 来源：肿瘤资讯
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，乳腺癌是一种高度异质性的疾病，1999年美国国立癌症研究所（NCI）提出了肿瘤分子分型的概念，通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多的信息。
目前，根据激素受体和Her-2、ki-67 、CK5/6、CK14、CK17等的表达水平的不同，乳腺癌可分为Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型和三阴型。2010年美国临床肿瘤学会ASCO和美国病理医师学院CAP联合制定并发布了乳腺癌雌激素和孕激素受体免疫组化检测指南，指南认为免疫组化是确定激素受体状态的最佳方法，并规定≥1%的细胞核染色阳性即激素受体阳性，而非以往的以≥10%作为标准，这一判定标准的变化,
1. 使得luminal型病例数较前上升。
2. 分子分型改变后，ER阳性率1-9%的患者需接受内分泌治疗。这部分激素受体临界状态的乳腺癌病人对内分泌治疗的反应及对于预后的影响，目前存在争议，值得进一步深入探讨。
针对上述问题，业界目前有正反两方的观点。
一、正方观点：需要内分泌治疗。
1. 肿瘤细胞呈指数级生长，一个1cm3肿块的乳腺癌患者（如图1示）大约有109个肿瘤细胞，如果以激素受体阳性率1-9%计算，那么大概有1百万到9百万个肿瘤细胞激素受体阳性。这个数量级的肿瘤细胞如果缺乏有效的治疗，肿瘤细胞出现免疫逃逸，便可能是后续复发转移的潜在危险因素。临床上碰到原发灶与复发转移灶分子分型发生变化的患者并不少见。最近正在治疗的一个患者，女性，46岁，TNM分期T1N0M0，术后病理：肿瘤大小1.5cm，病理分子分型是ER-，PR1-5% ，HER-2-，Ki-67约50%，保乳加前哨淋巴结活检术后行TC方案化疗4次，后续行放疗，间断内分泌治疗1年。定期复查，患者术后4年后因咳嗽、气急来院复查发现肺部多发转移，肝脏多发转移，锁骨上淋巴结转移，行肝脏穿刺及淋巴结活检，病理ER90% ，PR10% ，Her-2-，Ki-67大于 50% ，如果这位患者当时给予内分泌治疗，结果是否会有所不同？
图1. 肿瘤生长速度曲线
2. 肿瘤异质性普遍存在，技术层面，目前ER/PR免疫组化染色存在20%的不准确性，从取材、抗体、试剂、阅片、外部对照及每个乳腺癌样本的内部对照的设置，其中任一环节都有可能影响到病理结果。病理医生是否足够仔细检查整个肿瘤细胞样本，并记录细胞核中ER或者PR受体的肿瘤细胞百分比，是否正确评估受体的染色强度同样至关重要。病理报告是否全面、准确地反映了肿瘤的性征，直接影响后续治疗方案的选择。目前从国内的现状来看，质控提升空间很大，由于患者基数非常大，病理工作量极大，常规流程取材5个蜡块，做HE染色，挑选其中一个蜡块进行IHC染色，后续阅片亦并不能做到有3个独立的观察员评判后取平均值给出病理结果。因此，病理报告是否能准确、全面的反映肿瘤特征值得商榷。
二、反方观点：5年的内分泌治疗对于激素受体阳性率1-9%的患者并不能提高生存获益。
1. ER评判标准的变化对乳腺癌分子分型构成比及预后的影响。邵逸夫医院肿瘤外科数据回顾性分析了1999年-2011年的1117例乳腺癌患者的临床病理资料，原标准下Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型、三阴型乳腺癌患者分别占总体的46.0%、28.4%、11.6%、14.0%，新的激素受体评判标准Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型、三阴型乳腺癌患者分别占总体的47.2%、35.5%、7.9%、9.5%。
（1）评判标准的变化，使得Luminal A型、Luminal B型的构成比上升，三阴型和Her-2过表达型的构成比下降；
（2）新标准和原标准Luminal A型乳腺癌患者的总生存时间无明显统计学差异，而分子分型变化组患者（n=12）在原标准下被判定为三阴型乳腺癌，其预后明显差于Luminal A型乳腺癌；
（3）分子分型变化组的Luminal B型乳腺癌（n=79）的总生存时间要小于新标准和原标准的Luminal B型乳腺癌，这部分患者在原标准下一部分来自三阴型Ki-67表达高的患者（n=37），另一部分来自Her-2过表达型（n=42）。由于发生分子分型变化的乳腺癌患者样本量不大，各组分子分型原标准组和新标准组之间的预后无显著差异。
2. 一项Meta分析综合了6项低激素受体阳性（ER阳性率：1-9%）乳腺癌内分泌治疗回顾性研究，包括16606例样本，将乳腺癌ER表达情况分为ER-、ER1-9%、ER10%以上3组，分别比较他们对内分泌治疗的反应、预后及临床病理特征，结果显示：
（1）在对内分泌治疗的反应方面，包括总生存、无病生存率、无复发生存率。ER1-9%阳性的乳腺癌对内分泌治疗的反应性与ER-接受内分泌治疗组相比无明显差异，ER10%以上组比ER1-9%组内分泌治疗反应性更好。而对ER1-9%这组病人用不用内分泌治疗其5年总生存率无明显差异；
（2）在预后方面，无论采用何种治疗方式，ER1-9%组的总生存率和无病生存率比ER-组高，无复发生存率无明显差别；
（3）在临床病理特征方面，对于接受内分泌治疗的可能性上，ER10%以上组>ER1-9%组>ER-组；接受化疗的可能性与内分泌治疗刚好相反；肿瘤原发灶大小上，ER-组>ER1-9%组；在高分化肿瘤可能性上，ER10%以上组>ER1-9%组>ER-组，肿瘤原发灶的大小和分化程度的差别可能可以解释“无论何种治疗方式，ER1-9%组预后比ER-组好”；
（4）ER1-9%组患者在临床上确定治疗方案前，可在分子层面测定PR的表达程度，或者是PAM50和Blueprint检测ER基因的mRNA表达情况，检测结果表明ER1-9%患者大多数是Basal型（48%），只有少部分是Luminal型（8%），显然对于basal型更适合于使用化疗而非内分泌治疗。
3. 虽然TEXT和SOFT临床试验结果表明，绝经前激素受体阳性，Her-2阴性乳腺癌行内分泌治疗，较他莫昔芬组和他莫昔芬联合OFS组，依西美坦联合OFS在高复发风险组能提高10-15%的无乳腺癌间期（BCFI），中等复发风险组可以提高至少5%无乳腺癌间期。但是所有入组的患者ER阳性的Cutoff 值定义为10%，并不是ER1%阳性，这两个临床试验的结论并不能推导到ER阳性率1-9%阳性的乳腺癌也能获得相同的临床获益。
因此对于ER低水平表达（1-9%）的患者，鉴于内分泌治疗药物在降低复发率及死亡率的确切作用及相对低毒的特点，可以与患者讨论内分泌治疗的利弊，以制定最佳方案，如果患者不能耐受内分泌治疗，终止治疗是也是合理的。
参考文献
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