编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
男性乳腺癌非常少见，因此缺少大宗临床研究数据，治疗推荐多由女性乳腺癌外推而来。过去10年，对男性乳腺癌的生物学特征、有效治疗和治疗结局做了较多研究，结果表明男性乳腺癌有许多独特特征，具体见表1。美国M.D. Anderson癌症中心的Giordano教授在NEJM上发文，对上述研究结果做了具体介绍。
流行病学与风险因素
男性乳腺癌约占所有乳腺癌的1%，SEER数据库中男性乳腺癌的年龄校正发生率由1975年的0.85/100,000增至2011年的1.43/100,000。男性终生罹患乳腺癌风险为1:1000，女性1:8，发病随年龄增加而增加。平均诊断年龄67岁，高于女性的62岁，黑人男性发病风险高于非西班牙白人男性。一级亲属罹患乳腺癌者发病风险增加一倍，男性乳腺癌的风险因素见表2。
表1 男性和女性乳腺癌的关键不同
表2 男性乳腺癌风险因素
突变BRCA是男性乳腺癌最明确的风险因素，BRCA1和BRCA2基因与DNA修复相关，5 -10%女性乳腺癌有上述基因突变，具此类基因改变女性70岁时发生乳腺癌的风险为45-65%，男性具有BRCA1突变者发生乳腺癌的风险为0-4%，BRCA2为4-16%，乳腺癌基础突变中BRCA突变比例较高，冰岛研究中BRCA2突变约占40%，携带BRCA的健康男性发生乳腺癌风险明显低于女性。
目前并不清楚BRCA突变是否影响诊断年龄和预后结果，NCCN指南推荐男性携带BRCA突变者应行乳腺自检训练，每年一次乳腺临床检查，BRCA1突变者筛查从35岁开始，同时考虑前列腺癌筛查，BRCA2突变者筛查从45岁开始。指南同时指出，支持男性乳腺癌影像学筛查的数据有限，不推荐钼靶检查和MRI检查。
与女性相似，另有几个基因与男性乳腺癌发生风险增加相关。CHEK2编码细胞周期免疫检查点激酶，参与DNA修复，其截短突变（CHEK2*delC）增加男性乳腺癌风险10倍，但也有研究显示CHEK2变体只中等增加男性乳腺癌风险。PALB2编码BRCA2相互作用蛋白，增加女性和男性乳腺癌发生风险，不过男性乳腺癌中PALB2突变发生率只有1-2%。另有报道，CYP17和RAD51B单核苷酸多态性、染色体2q35、5p12、6q25.1、10q26.13、16q12.1改变均增加男性乳腺癌风险，PTEN和雄激素受体突变也与男性乳腺癌相关。
放疗暴露也是男性乳腺癌风险因素，日本原子弹爆炸幸存者中男性乳腺癌发生率增加，并存在剂量-反应相关性。雌激素水平增高也是男性乳腺癌易感因素，男性乳腺癌计划研究中，雌激素水平前1/4与后1/4人群相比，乳腺癌发生率比值比2.47。
增加雌激素水平进而增加男性乳腺癌的情况包括男性乳房发育症、肝脏疾病、睾丸异常和肥胖。Klinefelter综合征或47,XXY核型患者，其特征是性腺机能减退、睾酮水平下降，男性乳腺癌风险增加。瑞典癌症注册研究中，患有Klinefelter综合征的男性乳腺癌风险增加50倍，英国队列研究显示，75岁时累积乳腺癌发生风险0.9%，乳腺癌增加可能与雌激素和雄激素比例增高有关。
临床表现与评估
多数男性乳腺癌表现为无痛性乳晕下肿块，其它征象包括乳头回缩与出血、皮肤溃疡和腋下淋巴结肿大。最需鉴别的疾病是男性乳房发育症，影像学有助于鉴别诊断，ACR推荐＜25岁男性发现性质不明乳腺肿物时应行超声初检，≥25岁男性推荐钼靶初检，如钼靶结果提示癌症可能时推荐进一步超声检查。
钼靶检查时，男性乳腺癌多为偏心的乳晕后肿瘤，边缘不规则或呈放射状。怀疑乳腺癌时应进一步粗针活检证实诊断。由于对男性乳腺癌的认知不足，通常诊断时男性乳腺癌的肿瘤体积更大，也更易发生区域淋巴结转移。男性乳腺癌分期与女性一致，由于男性乳腺癌中BRCA突变风险增加，因此所有男性乳腺癌患者均应考虑遗传学检查。
病理特征
10%男性乳腺癌为原位导管癌，原位小叶癌非常罕见。多数男性乳腺癌为侵袭性癌，侵袭性导管癌最多见，较少见的组织学类型包括乳头状癌（2-3%）和粘液性癌（1-2%），小叶癌在女性乳腺癌中约占12%，在男性中只有1-2%。
总体而言，男性乳腺癌雌激素受体阳性、HER2阴性的比例高于女性。国际男性乳腺癌计划研究纳入了1483例男性乳腺癌，99%雌激素受体阳性，82%孕激素受体阳性，97%雄激素受体阳性，9% HER2阳性，42%为luminalA，49%为luminalB，9%为HER2阳性，＜1%为三阴乳腺癌。
虽然男性雌激素受体阳性乳腺癌的体突变与女性相似，但突变频度却有不同。男性肿瘤更易发生影响DNA修复的基因体突变，较少发生16q缺失、PIK3CA突变、TP53突变和PI3K–AKT–mTOR途径基因突变。一项基因表达研究显示，男性乳腺癌存在二种独特亚型，M1和M2，二者在本质上完全不同于女性乳腺癌亚型。总之男性乳腺癌的生物学表现不同于女性，因此可能会产生不同的临床意义。
预后
研究显示男性乳腺癌的总生存率与预期生存低于女性乳腺癌，与男性乳腺癌诊断时多为进展期、年龄较大有关；此外黑人男性乳腺癌的结果差于白人男性；诊断时年龄较大、进展期疾病以及三阴乳腺癌生存率更差；虽然乳腺癌生存率不断改善，但男性乳腺癌生存率的改善落后于女性。
与女性乳腺癌一样，男性乳腺癌患者罹患第二原发癌风险增加，黑色素瘤、小肠癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和淋巴血液系统肿瘤发生风险增加。不清楚上述肿瘤发生风险增加是否与BRCA2之类的基因突变或是更多的关注与检查，或是其它因素有关。
治疗
目前尚无随机研究涉及男性乳腺癌局部治疗，现有治疗多外推于女性乳腺癌治疗。新诊断女性乳腺癌多行保乳手术，但多数男性乳腺癌行乳腺切除联合腋下淋巴结切除或前哨淋巴结活检，即便是早期男性乳腺癌且无手术禁忌，保乳手术也不常见，SEER数据显示只有18%的T1N0男性乳腺癌接受了保乳手术。观察性研究显示男性保乳手术患者的生存与乳腺切除手术患者的生存相似，且外观和功能性结果更优。前哨淋巴结活检是临床腋下淋巴结阴性女性乳腺癌的标准术式，该方法对男性乳腺癌同样可行。
根据女性乳腺癌指南，男性乳腺癌也应行术后辅助放疗。临床实践中，男性乳腺癌放疗应用不足，SEER数据显示只有42%的I期男性乳腺癌在保乳手术后接受了放疗治疗。尚无随机研究评估男性乳腺切除术后放疗的作用，但观察性研究提示淋巴结阳性男性乳腺癌放疗治疗有获益。
与女性乳腺癌相似，辅助或新辅助化疗以及HER2靶向治疗同样适合复发死亡风险高的男性乳腺癌，与局部治疗相似，目前无男性乳腺癌化疗的随机研究。1974年至1988年，NCI开展了一项男性乳腺癌前瞻性队列研究，31例II期男性乳腺癌伴淋巴结受累，给予乳腺切除和12周期环磷酰胺 甲氨喋呤 氟脲嘧啶化疗，随访5年、10年和20年生存率分别为80%、65%和42%，优于历史对照，说明男性乳腺癌辅助化疗能够改善生存。临床医师对男性乳腺癌拟行化疗时应权衡风险与获益，因为男性患者诊断年龄偏大，生命预期短于女性。
Oncotype DX 21基因检查与MammaPrint的应用正在增加，用以评估女性乳腺癌预后以及化疗是否可能获益。女性和男性乳腺癌Oncotype DX检测结果表明，与雌激素受体、增殖和侵袭相关的平均基因表达评分男性高于女性，平均复发评分男女相似，不过男性复发评分≥31和＜11的患者明显高于女性。SEER注册处的322例男性乳腺癌复发评分数据结果支持Oncotype DX 21基因检查同样适用于男性，复发风险评分＜18患者的5年乳腺癌特异性生存率99.0%，18-30者为95.9%，≥31者为81.0%，女性则分别为99.5%、98.6%和94.9%。数据表明男性高复发评分患者结果差于女性高评分患者。
多数男性乳腺癌为激素受体阳性，内分泌治疗是很重要的治疗组成。激素受体阳性男性乳腺癌的辅助内分泌治疗是5-10年的他莫昔芬，治疗时间需个体化确定，与女性一样，需权衡复发风险和副作用。他莫昔芬在男性乳腺癌转移、辅助治疗时均有生存获益，副反应包括静脉血栓、白内障、性功能异常、情绪变化、潮热和腿痉挛。
芳香化酶抑制剂对男性乳腺癌的疗效不清楚，可能有效性低于女性，有研究显示辅助性芳香化酶抑制剂的生存结果差于他莫昔芬。几项研究中评估了健康男性使用芳香化酶抑制剂后的激素变化，结果显示雌二醇水平下降50%，睾酮水平下降60%，黄体生成素和卵泡刺激素增高。男性使用阿那曲唑后雌二醇水平14.1 pg/ml，绝经后女性1 pg/ml，雌二醇在男性受抑不充分可能与下丘脑和垂体回路有关，加用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物可克服这一缺陷。不适合他莫昔芬治疗男性，如血栓病史患者，可在辅助治疗中采用GnRH类似物±芳香化酶抑制剂治疗，单药芳香化酶抑制剂并非男性乳腺癌标准辅助治疗。
男性转移性乳腺癌的治疗与女性类似，但并无相关数据支持内分泌治疗的有效性。早期研究采用手术治疗，如睾丸切除、肾上腺切除和垂体切除，并发症非常多，现已不常规应用。男性乳腺癌转移的现代内分泌治疗与女性一致，包括他莫昔芬、芳香化酶抑制剂和氟维司群。
病例报告显示，无论单药芳香化酶抑制剂还是与GnRH类似物联合，均有治疗反应，但后者可能更优。氟维司群是选择性雌激素受体下调剂，对激素受体阳性男性转移性乳腺癌具有治疗作用，联合GnRH类似物治疗男性转移性乳腺癌，26%部分缓解，48%疾病稳定，反应率与女性相似。尚无研究比较氟维司群单药与氟维司群联合GnRH类似物，不过单药氟维司群可能也有治疗作用。
周期素依赖性激素（CDK）抑制剂或mTOR抑制剂与内分泌治疗联合，与单独内分泌治疗比较，可明显改善女性乳腺癌结果，但尚缺乏男性乳腺癌结果。NCCN指南推荐男性转移性乳腺癌的治疗与绝经后女性一致，缺点是芳香化酶抑制剂单药有效性可能劣于芳香化酶抑制剂与GnRH类似物的联合治疗，因此CDK抑制剂或mTOR抑制剂与内分泌治疗联合治疗男性转移性乳腺癌是合理选择。
治疗后随访
通常男性乳腺癌的随访与女性相似，然而钼靶检查的有效性尚不明确，影像学检查可能并非必需。男性接受GnRH类似物治疗时，增加骨丢失风险，因此推荐患者接受基线和每2年一次的骨密度评估。潮热是GnRH类似物和他莫昔芬最常见副作用，可采用文拉法辛治疗。
展望未来
男性乳腺癌仍有许多问题需要进一步明确，需要更多努力以减少男性乳腺癌的治疗不充分，更好的理解男性乳腺癌生物学，特别是与女性乳腺癌的不同。国际男性乳腺癌计划收集了1400余例男性乳腺癌进行分析，包括RNA测序等都在进行中，该组织还有一项关于男性乳腺癌生活质量的研究。上述研究的最终目标是开展男性乳腺癌治疗的临床研究。
其它正在进行的有关男性乳腺癌的研究包括口服选择性CYP17裂解酶抑制剂和雄激素受体阻滞剂有效性和安全性的研究，德国乳腺癌小组开展了一项2期临床研究，比较他莫昔芬、他莫昔芬联合GnRH类似物以及芳香化酶抑制剂联合GnRH类似物。
目前许多临床研究不但向女性乳腺癌均开放，也向男性乳腺癌开放，以建立男性乳腺癌治疗的证据基础，从而进一步改善男性乳腺癌的治疗结果。
参考文献
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1707939
责任编辑：肿瘤资讯-贾老师
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