青霉素的发现
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历史背景
在历史上，传染病曾是人类生存的最大威胁。一旦爆发全球性规模的传染病，数千万人的性命就会在短时间内逝去。人们通过接种预防疫苗和改善卫生环境来对抗传染病，但对已经侵入人体的细菌却没有有效的治疗手段。早在公元前的天花流行时期，天花肆虐最猖獗的50年间，世界人口减少到原有的八分之一。再者，东罗马帝国时期流行的鼠疫曾导致每天死亡一万人，14世纪暴发的鼠疫仅在欧洲就夺走了2500万人的生命，这个数字占其人口总数的三分之一，而全世界共有8500万人死于这场瘟疫。
据说中美洲文明的湮灭并非因为西班牙人的侵略，而是欧洲人带来的天花使阿兹特克和印加失去了九成以上的人口，当地人的作战能力几乎丧失殆尽。即使到了近代，在结核病的大流行时期，一年有400万人因病死亡;1918年的西班牙流感（新型流感)造成全世界4000万人死亡。另外，日本江户末期霍乱盛行，到明治初期，总共爆发了三次死亡人数多达10万人的疫情。据统计，第二次世界大战中牺性的士兵总数为2200-2500万人，由此人们才意识到肉眼看不见的病原体引发的感染性疾病其杀伤力不可小觑。
时至今日，病原体引发的感染性疾病依然是人类的一大威胁。世界卫生组织（WHO)2003年（当时世界人口约为62亿）的调查数据显示，在5700万个死亡案例中，排名第一的致死原因是微生物感染，共有1500万人因此身亡，排名第二的是心血管疾病，共导致880万人死亡。两个数据差异甚大。
引发感染性疾病的病原体包括病毒、细菌、真菌（霉菌）以及寄生虫等微生物。感染性疾病大流行都是由病毒或细菌引发的，例如引发天花的是天花病毒、引发鼠疫的是被称为鼠疫杆菌的肠内细菌、引发结核病的是结核杆菌、引发流感的是流感病毒，诸如此类。
在尚不知晓治疗方法的时代，人们就凭借经验得知最令人恐惧的天花具有极强的免疫性。因为得过一次这种疾病并且痊愈的人不会再得第二次。中国古代有将天花患者的脓液敷着到健康人的皮肤上，使其轻微发痘从而获得免疫的预防方法。18世纪的英国和美国也采用类似的方法。但这种接种预防的办法造成的死亡率高达2%。
1798年，英国的医学家爱德华·詹纳从牛的牛痘中发现了天花疫苗，用其接种预防的有效性获得认可后，全世界都开始采用这一方法，这使天花患者的数量急剧减少。1980年，天花被彻底消灭的消息公布于众。现在，除了在部分医疗研究设备内，天花病毒在地球上已不复存在。
鼠疫曾经是人类的另一大威胁。这原本是在老鼠和兔子等啮齿类动物间传播的一种疾病，在黑鼠中特别流行。跳蚤吸食了携带鼠疫杆菌的黑鼠血液，再吸食人类的血液就会将鼠疫传染给人类。此外，感染鼠疫者的咳痰中都携带鼠疫杆菌，因此在狭小的空间内也会通过空气传染此病。在鼠疫爆发的14世纪，由于致病原因尚不明确，还爆发过抓捕女巫等大规模的镇压活动。当时有些家庭饲养家猫，因此老鼠较少，没有了鼠疫传播的媒介，这些家庭发病情况也少，但是这些户主却被当成恶魔的使者遭到迫害。
不久，人们得知鼠疫容易在不卫生的环境中爆发，于是采取了消灭老鼠、给污水消毒等措施，试图改善卫生状况。直到19世纪，鼠疫才终于平息下来。当时，由病毒引发的感染可以通过接种疫苗来预防。而对于细菌引发的感染而言，最佳的治疗方法只能是“避免引起更严重的感染病症”。一旦出现细菌感染，人们会采取尽量控制病症的应对疗法，却无法真正治愈。人类只有依靠自身的免疫力来与病魔作斗争。
19世纪下半叶人们发现了可以用作消毒药的苯酚。尽管它能够杀死细菌和病毒，但若用于已经发炎的伤口，患者不仅痛苦不堪，症状还会进—步恶化。
然而，随着第一次世界大战的爆发，医疗救治的现场发生了很大的变化。在战场上，初期的治疗仅限于止血，由于消毒药品不够充足，患者伤口发生细菌感染的情形剧增。伤口经常会被无处不在的细菌感染，引发炎症或坏死。在细菌产生的毒素还没有遍布全身之前，就必须将患病部位切除。亚历山大·弗莱明是一名苏格兰医生，他在法国的野战医院目睹了这样的悲惨状况。
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过程
第一次世界大战期间,弗莱明待在法国北部的医疗站里。在那里,单单死于感染的士兵数量就让他十分震惊，在1000万名死者中,大约有半数并不是死于子弹或毒气，，而是死于各种感染以及由感染引发的其他疾病。这个事实促使弗莱明开始他独自对抗细菌的全面征程。1918年内短短的六个月,死于流行性感冒的人数是死于战争人数的两倍。这一事实更加坚定了他的决心。
一战后，重新回到医学院的弗莱明，开始进行细菌感染的研究。但是，实际工作非常单调枯燥。他在培养皿中制作培养基，又在上面涂布细菌再加入药剂，然后观察细菌的繁殖情况。
机遇引领着弗莱明朝正确的方向开始研究。1923年,弗莱明偶染风寒,那时他正在帕丁顿圣玛丽医院实验室观察各种培养基。当他弯腰查看时,他的鼻子无意中碰到了培养皿,喷嚏连连,于是他退出了实验室。当重新回到实验室后,他大吃一惊;他鼻子碰过的培养皿里什么都没有。为了确认,弗莱明捂住一个鼻孔，用另一个鼻孔对着另一培养皿擦了一下。几乎就在同时，培养皿里的细菌一下子被清除得干干净净,只剩下一点飞溅物的痕迹。他叫来他的同事和他一起重复那个过程，根据阿利森的回忆，“让我们惊奇的是，半透明的悬浮液在不到两分钟内变得清澈如水”。弗莱明由此发现了溶解酵素。溶解酵素是存在于人的眼泪、口水和鼻涕里的天然抗菌物质。
实验还在继续,眼泪被确定为更容易被采纳的抗菌源,而可怜的阿利森被强拉来担任挤眼泪的工作。“在随后的五个星期里，我的眼泪和他的眼泪是试验用物质的主要来源。还有不少是我们买来的柠檬—用柠檬来催生眼泪。我们将柠檬切成碎片，把汁挤进眼睛……用小管子收集眼泪。”
弗莱明向来邋遢，做事毫无章法，有时在度假之前会忘了对某个受污染的样品进行消毒。不同种类的葡萄球菌成熟以后呈现出不同的颜色,弗莱明喜欢利用这些颜色在他的培养皿里画小图案。1928年7月，又一次出门去度假,实验用具摆满架子也没有收拾，架子上就有装着样品的40只培养皿。9月3号他回到了实验室。他把培养皿胡乱倒到一只桶里,准备拿去消毒。不知怎地,他从中随手拿起一个培养皿看了一眼，想知道那些有趣的图案出现了没有。正是这一眼，他发现了一堆霉菌。而在这堆霉菌周围，所有的细菌都死得干干净净。后来证明这种霉菌就是很罕见的点青霉素(特异青霉素)。他们追踪来源到了一楼的实验室,在那里他们曾利用采自哮喘病人家里的霉菌做实验,试图消除过敏反应。肯定有一粒孢子逃逸了,搭载了什么东西顺梯井的空气上升，最终飘进了弗莱明的实验室，落在他从—堆培养皿里顺手拿起的那一个上了。
他对那种霉菌做了一段时间的研究，发现它很难培养;而且即使培养成功,也无法让它保持性能稳定。最终他退出了对抗人体感染的战斗，转而一心扑在其他研究上。就在十年以后的1939年,犹太生化学家查因逃离纳粹德国,躲避在封闭而安静的牛津。查因在整理收藏的旧报纸时,发现了一篇提到弗莱明的文章,里面提及弗莱明对青霉素研究不温不火的态度。然而其中有什么东西深深吸引了查因,他与牛津大学病理学系的澳大利亚人弗洛里组成研究团队,两人重走了一遍弗莱明的老路。虽然他们的发现与弗莱明的发现并不相符,但是他们却在那种霉菌里发现了金子。
对待弗莱明，我们必须持一个公正的态度。比起弗莱明傲实验的那个小地方—帕丁顿,牛津当然拥有更多更好的设备。所以弗洛里和查因用了不到两年的时间就将霉菌分离、浓缩,提纯到可以在动物身上做试验的程度。两人提交了一份申请试验用白鼠的报告，而那时病理学系的白鼠用完了，只有普通的老鼠可提供。他们决意继续进行试验，于是给普通老鼠注射了剂量足以致命的链球菌,然后用第一组青霉素样品对它们进行治疗，他们成功了。那时他们所不知道的是，青霉素对白鼠来说是致命的毒素,注射后白鼠会死去，这必然会让查因和弗洛里怀疑青霉素治疗的有效性。幸运的是，接受注射的两只老鼠的尿液里充满了过量注射的青霉素—老鼠与白鼠比起来，可接受的注射量要大得多。这说明无论感染在何处，霉菌能通过全身发挥作用。
两人在动物身上开展了更大规模的试验。到1941年,查因和弗洛里觉得是时候在人身上做试验了。第一例病人是一位佚名的女性癌症晚期患者。这位患者同意在她身上做毒性试验。尽管她产生了很大的不良反应，但有证据说明是样品纯度不够所致,并非药物本身有问题。在确定没有毒性后，下一个接受试验的是当地一位名叫亚历山大的警察。最初他只是在修剪玫瑰时脸上被划伤，但到后来发展成了败血症。1941年2月12日，弗洛里给他静脉注射了200单位的样品，亚历山大马上就好多了。可惜的是，当时他们没有足够的青霉素继续治疗，结果三天以后他还是死了。研究小组为他的死感到沮丧，不过小组成员很清楚，他们作出了突破性的贡献，剩余的只是批量生产青霉素的问题。
在皮奥里亚，他被引荐给科格希尔以及更重要的另一个人莫耶。莫耶是一位微生物学家,他是这个故事里被完全遗忘的一位英雄。科格希尔与莫耶都从事发酵工作研究,研究的目的是为玉米淀粉生产过程中产生的成千上万吨黏乎乎的副产品找到用途。弗洛里着手工作，他发现这种难以置信的低级物里每毫升含900单位的青霉素,而在牛津时，他们使用过的最好的原料里每毫升只含2单位。
但是,幸运的突破尚未到来。玛丽·亨特是莫耶的一位实验室助手。有一天上班时,她带了一个在当地市场买的甜瓜。那个瓜上面沾着—种她以前从未见过的霉菌，她因为自己工作要从小贩那里买那个瓜，而小贩不愿让人以为他卖的是烂瓜,想把那个瓜扔到垃圾筐里，免费给她换一个新鲜的。但是整天跟霉菌打交道的玛丽偏要买那个长了霉菌的瓜。她从内心遭受折磨的小贩手里一把夺过那个宝贝,径直回到莫耶的实验室。现在玛丽·亨特这个名字已经载人药物学史册了。
为了培养这种新的珍贵菌株,莫耶改用玉米糖浆为原料作研究,他在玉米糖浆里加人奶糖,把产出量提高了20倍。就是因为莫耶的这一添加,保证了盟军能够在诺曼底登陆战役前提供300万支青霉素针剂,将军队的死亡和截肢率减少了15%。当查因和弗洛里第一次在牛津生产出青霉素时,每单位的价格昂贵无比。莫耶让它的价格降到每单位20美元。到了1946年，提纯后的青霉素每单位售价仅为50美分。
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结果
1945年，弗莱明获得了诺贝尔生理学和医学奖。弗莱明、查因和弗洛里三人分享了当年的诺贝尔生理学医学奖,获奖演说里连莫耶的名字都没有提及。因为弗莱明未能提取出青霉素并将其投入实际运用，许多人对弗莱明是否参与了研究提出质疑,弗莱明被认为是三名获奖者中最不合格的得奖者。
弗莱明发现的青霉素于1940年被提炼制成药品。美国制药企业于1942 年开始对青霉素进行大批量生产。1943 年，青霉素的量已经够用于战场上的重伤员。到1944 年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。1944 年诺曼底登陆时，盟军有3000 亿单位、10 万剂青霉素储备。可以说，青霉素的发现和量产，加速了盟军的胜利。
此后，青霉素拯救了众多感染病患者的生命。另外，以青霉素的发现为开端，人们陆续发现了具有抗菌性的多种物质。美国的生物化学家塞尔曼·瓦克斯曼从土壤里的放线菌中发现了链霉素，这是治疗结核病的特效药。除此之外，还有科学家发现了包括新霉素在内的二十多种具有抗菌性的物质，这些物质都被命名为抗生素。
抗生素能够杀死侵入到人体内的有害细菌。因其也会杀死在人体肠道内繁殖的有益细菌，故会出现腹泻等症状，但只要不引起脱水等症状，抗生素对救治生命是很有帮助的。然而近年来，过度使用抗生素逐渐成为问题。细菌具有一个特点，即通过基因突变来获得对某类特定抗生素的抗性。正常情况下抗性菌存活的概率很低，但因所有的医疗场合都过量使用抗生素，所以具有抗性的细菌大幅增加。如今甚至出现了对多种抗生素均具有抗性的多重抗药性细菌，因此人类应该合理适当地使用抗生素。
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意义
青霉素是人类发现的第一种抗生素，其后，头孢类、沙星类等抗生素种类陆续被发现和应用，但青霉素至今仍然作为最主要的一类抗菌药在临床上广泛使用。
青霉素是目前常用的抗生素之一，具有疗效高，毒性低，但较易发生过敏反应的特点。对青霉素过敏的人接触该药后,无论是任何年龄.性别、给药途径(注射、口服、外用等)、剂量和制剂均可发生过敏反应,其发生率高达3%~6%。因此在使用各种剂型的青霉素制剂前，必须先做过敏试验。试验结果为阴性方可用药。曾用过青霉素,停药3天后再用药者,或使用中更换药物批号时，须重新做过敏试验。如已知患者有青霉素过敏史,不得再做过敏试验。实验结果为阳性者禁用青霉素。
青霉素虽然具有高效低毒的特点,但由于β-内酰胺环的高度不确定性，在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在时，均易发生水解和分子重排，一旦β-内酰胺环被破坏，青霉素立即失去抗菌活性,金属离子，温度和氧化剂均可催化其分解。通过合成耐酸、碱、酶的半合成青霉素，这些问题目前已基本得到解决。
但即使这样仍有过敏反应及耐药问题，从抗菌方面虽已获得不少对革兰氏阴性细菌抗菌能力较强的广谱青霉素，然而因为革兰氏阴性细菌产生的β-内酰胺酶种类繁多，半合成的青霉素对青霉素型β-内酰胺酶耐受性较好，但抵御头孢菌素型的β-内酰胺酶的能力却比头孢菌素差，这和β-内酰胺环接有五元环的青霉素比接六元环的头孢菌素更容易被酶水解有关。所以至今还没有找到对所有β-内酰胺酶都稳定的半合成青霉素，在这方面就不得不让位给半合成头孢菌素了。
青霉素本身结构尽管仍存在一定的局限性，但发展的前途还是广泛的。值得注意的是近年来也报道了一些对真菌、病毒及肿瘤有效的衍生物，这使我们对青霉素的前景充满了期待与希望。
说到青霉素在中国的发展，就不能不提到被誉为“中国的青霉素之父” 的微生物学家和农业教育家樊庆笙。樊庆笙于1940 年赴美留学，取得博士学位。1944 年1 月，他跟随美国医药助华会，乘坐美军的运输船和运输机，冲破日军的层层封锁回到了祖国，随身带着刚在美国问世不久，当时比黄金还贵重的三试管盘尼西林菌种。
1944 年樊庆笙在昆明极简陋的条件下，带领助手朱既明，制造出中国第一批5 万单位一瓶的盘尼西林制剂，并由他审定了中国学名—青霉素。战乱中的中国成为世界上率先制造出盘尼西林的七个国家之一，这一令人瞩目的成就得到了世界的公认。抗战胜利之后，为了使青霉素早日投入批量生产，樊庆笙受聘于上海生化实验处，忙于青霉素生产中最关键的环节—青霉素菌种的筛选和培育，从而为青霉素的批量生产打下了基础。
解放后，1950 年3 月，陈毅市长批示成立“上海抗生素实验所”，童村任所长，因地制宜，土法上马，制造出中国首台“青霉素发酵罐”。第二年成功试制了第一支国产青霉素针剂。1953 年5 月，上海抗生素实验所更名为上海第三制药厂，开始批量生产青霉素，结束了我国长期不能生产青霉素的局面和全部依赖进口的历史，自此我国抗生素生产走上了工业化的道路。
到2001 年，中国的青霉素年产量已居世界首位。目前，我国青霉素行业超过300家企业，青霉素单方制剂有230多家企业，复方青霉素制剂有150 家企业。行业预计2020 年我国青霉素市场将达到450.31 亿元。
参考文献
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2. 发现青霉素:人类抗菌史从此改变.刘朝晖.新民周刊[j].2020.9
3. （日）池内了. 从三十项发明阅读世界史[M]. 2018
4. 新家庭书架编委. 世界上下五千年[M]. 2018
作者简介
陈奕丹：南京医科大学2019级八年制1班
本文为《医学史》课程作业
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