免疫检查点抑制剂促生了肿瘤的免疫治疗时代。而肿瘤免疫治疗，很大程度上依赖于解除T细胞免疫抑制状态，恢复机体抗肿瘤免疫功能，这一过程其实是非常复杂的。在免疫治疗过程中，不乏“矫枉过正”的情况，这时过强的免疫激活开始杀伤我们正常的组织细胞，这就产生了免疫相关不良事件（irAE）。
免疫相关性肺炎虽然不常见，却有致命威胁。由于非小细胞肺癌（NSCLC）患者常接受免疫治疗，真实世界中发现许多免疫性肺炎的证据。近期发表在《Chest》杂志的一篇报道能让我们有所启发。
这项研究对2004年~2017年7月期间，美国北卡罗纳州6个医学中心接受纳武利尤单抗（Nivolumab），帕博利珠单抗（Pembrolizumab），伊匹木单抗（ipilimumab）联合纳武利尤单抗的肺癌病例（NSCLC占93.7%，其中腺癌61.7%，鳞癌28.5%）进行分析，以评估真实世界中免疫性肺炎的发生和相关特征。
这篇文章的结果可以总结成我们关注的几个问题。
免疫治疗中因为irAE停药的多吗？
多数患者因疾病进展停用ICI，但值得注意的是，有17.5%的病例因irAE停用免疫治疗药物（表1）。
表1 免疫治疗药物停用原因
免疫性肺炎在多少人中出现？何时发生？
大约10%的患者在治疗过程中发生免疫性肺炎，中位发生时间是诊断后52天。
免疫性肺炎一般会有哪些症状？
气促（96.7%），低氧血症（73.3%）和咳嗽（63.3%）是免疫性肺炎队列中最常见的临床表现，其他常见症状还有呼吸困难、胸痛、发热、咳痰增多（图1）。
图1 免疫性肺炎的临床表现
免疫性肺炎在影像学上有何特征？
免疫性肺炎在胸部CT上可表现为多种形态，包括磨玻璃样阴影（33.3%）、非特定类型炎症影（33.3%）、间质改变（16.7%）、机化性肺炎（12.5%）、超敏（4.2%）等（图2）。
图2 免疫性肺炎的胸部CT表现
免疫性肺炎的严重程度及临床处理？
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）标准对该队列进行ICI-P严重程度评估，半数以上出现严重免疫性肺炎（3级及以上），其中6成（60%）接受住院治疗（图3）。
9成以上（93.3%）病例接受了糖皮质激素治疗，其中7成治疗后在症状和（或）影像学上有改善。
图3 免疫性肺炎的严重程度分级
免疫性肺炎是否影响生存？
治疗过程中，与未发生免疫性肺炎者（277天）相比，发生免疫性肺炎的生存明显缩短（160天），死亡风险增加2.6倍（图4）。
图4 发生免疫性肺炎（蓝）与未发生免疫性肺炎（红）的总生存期曲线
哪些人群更易发生免疫性肺炎？
对发生免疫性肺炎的常见临床特征进行单因素和多因素分析，发现肺部疾病史（间质性肺病、COPD、复合性阻塞性肺病），基线胸部CT存在肺纤维化，采用帕博利珠单抗治疗与发生免疫性肺炎呈独立相关（表2）。
表2 免疫性肺炎发生影响因素的单因素及多因素分析
这项研究的报道数据，似乎要比临床试验中严重的多，这可能与真实世界中纳入的病例更加宽泛等因素有关。当然，回顾性研究存在缺陷，希望通过这样一篇报道，引起我们对免疫性肺炎更多关注。
如何及时发现免疫性肺炎？
在肿瘤常规随访过程中，评估免疫治疗疗效均会进行胸部CT检查，这一随访一般在每2个治疗周期进行一次，免疫性肺炎早期无症状时，一般在随访时发现。
但多数免疫相关性肺炎会出现症状，一般表现为新出现咳嗽或原有咳嗽症状加重，也可常见的呼吸系统和全身症状，如胸痛、气促、发热等。这时进行胸部CT检查，可及时发现。
怎样合理应对免疫性肺炎？
目前，CSCO、NCCN、ESMO指南等，推荐根据症状和胸部CT上肺组织累及范围，对免疫性肺炎进行严重程度分级，然后根据分级情况进行治疗：
1级：延迟免疫治疗，每2~3天监测症状；
2级：暂停免疫治疗，进行糖皮质激素治疗，必要时可加用抗生素；
3~4级：永久停用免疫治疗，住院后采用糖皮质激素抑制免疫反应。
指南来源于实践，又反过来指导实践。需要高度重视免疫性肺炎的防治，结合病友们的实践经验分享如下：
1、用药前的准备：
在接受免疫治疗前，要根据患者的情况进行评估，选择合适的免疫方案。对免疫治疗前已经存在肺间质性改变的病人，应谨慎选用双免疫、 CTLA4抑制剂、PD1 抑制剂，PD-L1 抑制剂相对安全些。
在治疗开始前，对患者的基线情况进行记录，主要包括 CT 影像、血常规、C 反应蛋白、D2 聚体以及降钙素原。
2、用药后的检查：
检查方式一：对于使用双免疫以及在免疫治疗前半年内进行过肺部放疗的患者，应在输注后 36 小时左右进行一次血液检查，检查项目为血常规、C 反应蛋白以及降钙素原。
检查方式二：对于使用单免疫的病人，出现以下体感改变时进行CT检查：胸闷、憋气、呼吸困难、干咳。
3、副作用处理：
（1）无体感改变下的策略：
出现 C 反应蛋白超标 3 倍以上，白细胞以及降钙素原保持稳定，则需要在下一个 36 小时进行再次用方式一检查。
再次方式一检查：若 C 反应蛋白保持上升，而白细胞及降钙素原保持稳定，进行方式二检查。
若方式二检查出现肺部间质性改变，启动激素治疗。激素治疗 20 天后再次进行 方式一+方式二联合检查。若缓解至基线，可继续进行免疫治疗。
（2）体感改变下的策略：
执行方式一+方式二联合检查。
若出现肺部间质性改变，启动激素治疗。
3天一次的频率进行评估：若改善，则维持激素逐步减量，缓解至基线水平后恢复免疫治疗。
若未改善，激素治疗加量，每天一次的频率评估：若改善，则维持激素逐步减量，缓解至基线水平后恢复免疫治疗。若2天仍未改善，增加丙球、英夫利昔单抗等免疫抑制剂治疗。
无论改善与否，永久停止免疫治疗。
声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
参考资料
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2. J Clin Oncol. 2018; 36:1714-1768.
3. J Natl Compr Canc Netw. 2019; 17:255-289.
4. J Immunother Cancer. 2017; 5:95.
5. Ann Oncol. 2017; 28(suppl 4):i119-i142.
6. CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 (2019V1).
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