特应性皮炎外用治疗药物有哪些？

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，最新调查显示，我国1-7岁年龄段儿童特应性皮炎发病率为12.94%，1岁以下儿童发病率高达30.48%。特应性皮炎的发病与遗传因素、免疫异常、环境因素、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素有关。

外用药物治疗是大部分AD病人的一线治疗方法，包括局部外用糖皮质激素(TCS)、钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)。尽管外用制剂被认为有效且安全，但长期使用此类制剂仍使不少AD患者尤其是婴幼儿患者及父母忧心忡忡，导致用药不规范，不能达到AD长期管理的目标。近年来，随着对AD发病机制研究的深入，科学家们发现了更多新的药物干预靶点，并针对这些靶点研发了相应的系统或外用治疗用药。以下我们概要介绍新近上市或处于临床研发阶段的AD外用治疗制剂。

1

JAK抑制剂

JAK-STAT信号传导通路与AD致病密切相关，涉及IL-4,IL-5,IL-13,IL-31，IL-22及TSLP等重要的细胞因子信号传导，包括四种JAKs亚型（JAK1,JAK2,JAK3和TYK2）¹。JAK抑制剂(JAKi)是一组可以和相应JAK受体结合的小分子。目前处于研发阶段的选择性局部外用JAKi有瑞石生物制药公司的SHR0302（JAK1），英赛德公司的芦可替尼（ruxolitinib，JAK1/JAK2）,辉瑞公司的布雷波替尼（brepocitinib，JAK1/TYK2）,Aclaris公司的ATI-1777（JAK1/JAK3）。临床研究显示，局部外用JAKi不仅能改善轻中度AD患者的IGA评分，还能显著缓解瘙痒症状²。此外也有部分非选择性JAKi AD治疗候选制剂正处于不同的研发阶段。

2021年09月22日Incyte公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Opzelura（ruxolitinib，鲁索替尼）乳膏剂，这是一款外用JAK抑制剂，用于短期和非连续长期治疗在接受其它处方外用药治疗后病情未得到充分控制，并且没有免疫功能低下症状的12岁以上轻中度特应性皮炎（AD）患者。

鲁索替尼乳膏剂治疗对瘙痒有快速、实质性、持续性的影响，瘙痒是特应性皮炎患者生活质量的一项关键指标。在治疗第8周，与赋形剂组（TRuE AD1：15.4%；TRuE AD2：16.3%）相比，乳膏组（TRuE AD1：52.2%；TRuE AD2：50.7%）有更高比例的患者实现NRS4（瘙痒数值评定量表评分改善≥4分）。用Opzelura乳膏治疗观察到瘙痒迅速减少。与赋形剂组相比，乳膏组在治疗12小时内瘙痒数值评分量表显著降低。

通用名：鲁索替尼乳膏

全部名称：鲁索替尼乳膏，芦可替尼，Opzelura，ruxolitinib cream，ruxolitinib

适应症

用于治疗12岁以上轻中度特应性皮炎（AD）患者。

用法用量

指导患者每日两次在不超过体表面积20%的患处涂抹一层薄薄的本品。每周用量不超过60g。

本品仅供局部使用，不可用于眼科、口腔或阴道内使用。

当特应性皮炎的体征和症状（例如，瘙痒、皮疹和发红）消退时即停止使用。如果体征和症状在 8 周内没有改善，则应由医护人员重新检查患者

规格

30g

贮藏

储存在20℃-25℃的温度下，允许有15℃-30℃的偏移。

2

PDE4抑制剂

PDE4是一种细胞内酶，主要存在于免疫细胞、上皮细胞及大脑细胞中，通过降解cAMP来调节炎症和上皮的功能³。PDE4抑制剂已被用于各种形式的呼吸系统疾病、皮肤银屑病、银屑病性关节炎和AD的治疗。如克立硼罗（Crisaborole）软膏已获批用于3个月以上儿童及成人AD的治疗。处于研发阶段的PDE4抑制剂还有Dermavant制药公司的lotamilast，日本大塚制药的difamilast。临床研究显示，局部外用1％ Difamilast软膏4周后，IGA达到0/1的患者比例显著高于空白对照组（38.5％ vs 12.6％，P<0.0001）,在2-14岁轻中度AD患儿中的结果类似，外用0.3％的difamilast软膏4周后达到EASI-50的患儿比例为69.9％，达到EASI-90的患儿比例为32.5％⁴。LEO制药、AZ以及辉瑞等也有相关产品处于研发中。

克立硼罗用于婴儿的Ⅳ期临床研究结果发表了，是研究3个月到2岁的轻中度特应性皮炎的137个婴儿，外用克立硼罗28天治疗的安全性，疗效和2岁以上的类似，并且也比较安全，主要的副作用就是局部的疼痛和不适，发生率在3.6%，2.9%。

所以克立硼罗用于2岁以下的AD的前景是很光明的。

3

外用糖皮质激素

研究表明，

1955年外用糖皮质激素被FDA批准用于AD活动期的一线治疗，这一药物有着强大的无差别的抗炎功能，效果显著的同时，也让医生和家长们比较担心它的副作用，例如局部皮肤萎缩、多毛、色沉/色减、毛细血管扩张。

当然也有相关安全性的研究表明，弱效/中效糖皮质激素软膏外用，系统吸收很少，连续使用16周也没有出现明显的皮肤萎缩，所以外用激素软膏一直抗战在AD的治疗一线。

但是因为前些年监管不严时激素滥用给了它不好的名声，激素这一赫赫的威名，令无数家长闻风丧胆，恨不得马上远离。

4

钙调磷酸酶抑制剂

千禧年（2000-2001）出现一个很有前途的大好青年，钙调磷酸酶抑制剂（TCI），成员就是他克莫司软膏（0.03%，0.1%）和吡美莫司乳膏（1%），被FDA批准用于非免疫抑制性个体的特应性皮炎的治疗，特别是对糖皮质激素治疗效果不好的个体。

但在2006年，一盆脏水泼向了这一大好青年，说他可能理论上图谋不轨，有诱发淋巴瘤等肿瘤的风险。

学者们为此争议了十多年，一直到今天，还没有定论。

有很多的研究和分析表明，目前没有证据说明TCI会增加淋巴瘤患病的风险。

但是也有很多医生在选取TCI时会担心，就像黑社会大佬对待能干好用的小弟，就怕有一天突然反水，所以不敢放心大胆的用他，TCI的前途被蒙上了一层暗淡的灰尘。

之后的15年里，特应性皮炎的外用药物赛道迟迟没有新的选手出世。虽然有大量的针对细胞、炎症因子、通路的各种基础研究、体外研究、动物实验，但能肩负“有效”、“安全”，并通过层层的实验验证的屈指可数。

大家可以联想一下新冠，刚开始宣称在体外实验疗效显著的药物，后期多数都偃旗息鼓了。

AD外用靶向药物研发的目的是在改善屏障功能、控制炎症和瘙痒症状的同时，最大限度地减少使用TCS或TCI可能出现的不良反应风险。由于AD治疗通常需要长期用药甚至终身治疗，因此有效且安全的局部靶向治疗是AD长期管理的最佳途径。外用JAKi及PDE4抑制剂等新型局部治疗制剂的研发有望给皮科医生及AD患者提供更多、更有效的选择。

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