抗结核病药致肝损，如何防治？

作者：中山大学孙逸仙纪念医院 黄惠娟 陈楚雄

审核：中山大学孙逸仙纪念医院 伍俊妍

抗结核病药能抑制或杀灭结核杆菌，其中一线药有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺等。在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以药物性肝损伤（DILI）最为多见，危害性最大，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。一项研究表明我国抗结核药所致 DILI发生率为 2.55%。以下内容根据《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》整理而成。

一线抗结核药物作用机理及不良反应

一、抗结核药所致 DILI 的相关危险因素：老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良和人免疫缺陷病毒(HIV)感染等是其共同的危险因素。遗传易感性因素包括乙酰化状态和基因多态性：

二、抗结核药所致 DILI 的临床分型

1、肝细胞损伤型：该类型最多见，且发生肝衰竭的概率最高。

2、胆汁淤积型：该类型的预后相对较好，很少发生肝硬化。

3、混合型：

三、抗结核药所致 DILI 的处理

(一)处理原则

1、治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。

2、仅 ALT<3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。

3、ALT≥3倍ULN，或总胆红素>12倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。

4、ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3 倍ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。

(二)抗结核药所致 DILI 的预防

1、抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等。

2、有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。

3、在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化。

4、有高危因素者：前 2 个月每 1～2 周监测肝功能 1 次，此后若肝功能正常可每月监测 1～2 次。

5、无高危因素者：每月监测肝功能 1 次。出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。

6、应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物。

7、对合并慢性乙型肝炎的患者，如具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用抗乙肝病毒药物治疗，同时或稍后进行抗结核治疗。

8、建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。

(三)抗结核药所致 DILl 的治疗

一般处理：包括休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡等。

保肝治疗药物：

1、保肝药物：可减轻肝损伤､促进肝细胞再生､改善肝脏功能

还原型谷胱甘肽

它与体内过氧化物和自由基结合，具有对抗氧化剂破坏巯基及脏器、保护细胞中含巯基的蛋白和酶的作用;

甘草酸制剂

常用药物有甘草酸二胺，异甘草酸镁，复方甘草酸苷等，该类药物兼有保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，临床广泛应用于各类肝炎的预防和治疗；

多烯磷脂酰胆碱

该药具有促进肝细胞膜再生，降低脂肪浸润，协调磷脂和细胞膜的功能；

水飞蓟素制剂

具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性和促进肝细胞再生等作用；

双环醇

具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性和促进肝细胞再生等作用；

硫普罗宁

该药为含活性巯基的甘氨酸衍生物，具有抑制过氧化物产生，保护肝线粒体结构并改善其功能的作用;

葡醛内酯

具有保护肝脏及解毒作用，与含有羟基或羧基的毒物结合，形成低毒或无毒结合物由尿排出;

保肝中药

五味子、垂盆草、溪黄草、水飞蓟、黄芪、丹参等在临床上可用于肝损伤的治疗。

2、利胆类药物：可促进胆汁分泌、降低胆红素，适用于胆汁淤积型DILI

腺苷蛋氨酸

具有调节肝脏细胞膜流动性，促进解毒过程中硫化产物合成的作用；

熊去氧胆酸

具有稳定细胞膜、免疫抑制和保护线粒体的作用，同时有明显的利胆作用，增加胆汁引流；

茴三硫

具有促进胆汁、胆酸和胆色素分泌的作用，并可增强肝脏解毒功能。

3、降酶治疗：

代表药物有联苯双酯，该药为五味子丙素的中间体，近期降低ALT作用较为肯定，但远期疗效较差，停药后容易反跳，且有用药后出现黄疸及病情恶化的报道，应引起重视；双环醇除抗炎保肝作用外，也具有明显的降酶作用。

4、改善肝细胞能量代谢：

腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和维生素类等可通过改善肝细胞能量代谢，在一定程度上起到保护肝细胞的作用，也可以适当使用维生素B等。脂溶性维生素的剂量较大时可能加重肝脏负担，一般不建议使用。

5、促肝细胞生长和肝功能替代疗法：

促肝细胞生长素可刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，可用于亚急性重型肝炎的辅助治疗。重症DILI患者可用人工肝支持疗法或人工肾治疗，必要时进行肝移植。

6、糖皮质激素的应用：

糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。

7、中草药：中国传统医学对急慢性肝病的治疗有独到之处，许多方剂有一定效果。

(四)肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用

肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的规定和标准。ATS 建议，当 ALT 降至 2 倍 ULN 以下时，可考虑重新加用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，3-7 d 后加用异烟肼，在此期间及时检测相关生化指标，若再次出现肝功能异常，应停用最后所加药物，待肝脏生化指标恢复正常后逐步调整或更改抗结核治疗方案。

(五)抗结核药所致 DILI 的预后

大部分抗结核药所致 DILI 患者经过正确、及时的治疗可以治愈，仅有少数患者发展成肝功能衰竭，严重者可致死亡，病死率报道不一。对氨基水杨酸钠过敏反应者如不及时停药可发生重症肝炎，病死率可达 21％。