作者：中山大学孙逸仙纪念医院 邱凯锋 王莹
审核：中山大学孙逸仙纪念医院 伍俊妍
目前国内医疗机构开展药物基因检测的部门有药学部、检验科、病理科、分子诊断中心等。药师既知晓药物基因组学、遗传药理学等专业知识，又掌握了临床药理学、药物治疗学等系统知识，并有专职的临床药师密切配合临床用药疗效与反应监测。因此，药师在药物基因检测工作中对药物基因检测位点选择、用药调整建议等方面具有其它部门不可比拟的优势。
现将我院药学部目前已开设的个别药物基因检测项目介绍如下！
1、巯嘌呤类
药品名称：硫唑嘌呤（Azathioprine）、巯基嘌呤（Mercaptopurine）、6-硫鸟嘌呤（6-thioguanine）
检测基因及位点：TPMT*2，TPMT*3C（巯嘌呤甲基转移酶）
检测报告结果：根据 TPMT*2(C>G)、TPMT*3C(T>C) 检测结果，分为正常活性、中活性、低活性、极低或无活性。
药物使用建议 ：
（1）TPMT 酶活性为正常活性者，对巯嘌呤类代谢灭活能力正常，理论上认为其发生骨髓抑制风险较小，巯嘌呤类可采用标准剂量。
（2）活性为中活性，建议巯嘌呤类应减量，起始剂量为正常剂量的 30—70%。
（3）活性为低活性，建议巯嘌呤类应减量，起始剂量约为正常剂量的 10%，频次由原来的每天一次，改为每周 3 次。
（4）活性为极低或无活性，活性为极低或无活性，其发生骨髓抑制风险极大，建议改用其他药物。
（5）使用硫唑嘌呤/巯嘌呤期间应避免使用其他 TPMT 酶抑制剂，如美沙拉嗪、柳氮磺吡啶以及别嘌醇等。如果同时使用上述 TPMT 酶抑制剂，则硫唑嘌呤类应采用较低剂量，且用药期间密切观察细胞计数。
| TPMT 酶活性 | 巯嘌呤类药物建议剂量 |
| 正常 | 标准剂量 |
| 中活性 | 减量，起始剂量 = 正常剂量 * （30～70%） |
| 低活性 | 减量，起始剂量 = 正常剂量 * 10% |
| 极低活性 | 换其它类药物 |
解析：TPMT 遗传变异导致酶活性丧失，巯嘌呤类正常代谢受阻，毒性产物增加，进而引起严重骨髓毒性。研究发现，90% 的人 TPMT 酶活性为正常活性，10% 的人该酶为中等活性，约 0.3% 的人为低或无活性。TPMT 有 8 组等位基因，其中 TPMT*2（C>G）、TPMT*3C（T>C）变异合计占中等以下活性人群的 80%-95%。
2、糖皮质激素
药品名称：糖皮质激素
检测基因及位点：PAI-1(4G/5G)（纤溶酶原激活物抑制物-1），ABCB1（3435T>C）（三磷酸腺苷结合转运体B1）
检测报告结果：
（1）PAI-1，4G5G/4G4G 高风险，5G5G 正常；ABCB1，CC 高风险，CT/TT正常。
（2）PAI-1 及 ABCB1 均为高风险，则骨坏死风险度高；PAI-1 及 ABCB1 有一个高风险，则风险度中等； PAI-1 及 ABCB1 均为低风险，则风险度低。
| 股骨头坏死风险强度 | 检测基因及位点风险强度 |
| 高 | PAI-1 和 4G5G/4G4G 高 |
| 中 | PAI-1 或 4G5G/4G4G 高 |
| 低 | PAI-1 和 4G5G/4G4G 低 |
药物使用建议：
（1）高风险者，糖皮质激素大剂量使用或长期使用导致股骨头坏死的风险度高，建议降低激素剂量或换用其他药物。
（2）中等风险者，糖皮质激素使用期间应密切关注骨骼反应。
（3）低风险者，糖皮质激素大剂量使用或长期使用导致股骨头坏死的风险度低，糖皮质激素使用期间仍需关注骨骼反应。
股骨头坏死风险强度 | 糖皮质激素用药建议 |
| 高 | 降低用药剂量或换药 |
| 中 | 密切关注骨骼反应 |
| 低 | 仍需关注骨骼反应 |
解析：PAI-1 是血浆纤溶系统的主要抑制物，可导致纤溶活性降低，造成血栓形成，引起骨内高压，骨血流减少，骨细胞缺血缺氧，最终导致骨细胞坏死。PAI-1 在基因缺失时形成 4G/5G 基因多态性。而 4G4G 型是引起激素性股骨头坏死的重要原因。许多合成类激素通过P糖蛋白（P-gp）来转运。P-gp 主要由 ABCB1 基因编码。研究发现，3435TT 型会增加 P-gp 的活性，阻止激素在骨细胞中聚集，从而降低股骨头坏死的发生率。
3、他莫昔芬（Tamoxifen）
药品名称：他莫昔芬（Tamoxifen）
检测基因及位点：CYP2D6 基因位于 22 号常染色体，有 70 多种变异等位基因，常用检测位点包括 CYP2D6（2850C>T）、CYP2D6（100C>T）、CYP2D6（1758G>A）。
基因检测结果：上述等位基因的变异可产生体内酶活性的差异，根据这些变异分为3种类型：
（1）弱代谢型（PMs）：2 个无功能等位基因组成；
（2）中间代谢型（IMs）：具有 1 个正常功能和 1 个无功能等位基因，1 个无功能等位基因和 1 个降低活性的等位基因，或 2 个降低活性的等位基因；
（3）正常代谢型（EMs）：具有 2 个正常功能的等位基因或 1 个正常功能和 1 个降低活性等位基因。
| 代谢型别 | 功能等位基因组成 |
| 弱（PMs） | 2 个无功能等位基因 |
| 中间（IMs） | 1 个正常功能 + 1 个无功能； 1 个无功能 + 1 个降低活性； 2 个降低活性。 |
| 正常（EMs） | 2 个正常功能； 1 个正常功能 + 1 个降低活性 |
药物使用建议及解析：
（1）PM 者，抗雌激素效果最差，预后差，复发风险增高；绝经后妇女内分泌治疗可考虑使用芳香化酶抑制剂。
（2）IM 者，抗雌激素效果较差，预后也较差；应避免与 CYP2D6 抑制剂合用。绝经后妇女内分泌治疗可考虑使用芳香化酶抑制剂。
（3）EM 者，抗雌激素效果好，预后好。使用他莫昔芬治疗期间应避免长期与强效 CYP2D6 抑制剂联用。
解析：他莫昔芬（TAM）是一种前体药物，在体内与雌激素受体（ER）亲和力低，需经过肝脏的细胞色素P450酶代谢活化生成 4 - 羟基 - N - 去甲基他莫昔芬（Endoxifen）和 N - 去甲基他莫昔芬发挥作用，其中 Endoxifen 治疗活性最强。CYP2D6 是催化 TAM 生成 Endoxifen 的关键酶。
PM 者，由于生成活性产物 Endoxifen 少，抗雌激素效果最差，故预后差，复发风险增高。
4、卡培他滨（Capecitabine）
药品名称：卡培他滨（Capecitabine）
检测的基因（位点）：DPYD*2A (476002G>A)，DPYD*13 (1679T>G)，DPYD (2846 T > A)
基因检测结果及药物使用建议：
| 分组 | DPYD*2A (476002G>A) | DPYD*13 (1679T>G) | DPYD (2846 T > A) | 备注 |
DPD 完全失活 | AA | GG | AA | 只要有其中之一者 |
DPD 部分失活 | GA | GT | AT | 只要有其中之一者 |
| DPD 活性正常 | GG | TT | TT | 三者全部具备 |
注：DPD 指二氢嘧啶脱氢酶，由 DPYD 基因编码。
药物使用建议及解析：
（1）DPD 完全失活，禁用 5 - FU 类药物，换用其他药物。
（2）DPD 部分失活，活性减少 30% - 70% ，易出现氟嘧啶药物中毒，5-FU、卡培他滨、替加氟起始剂量至少减少50%。
（3）DPD 活性正常，5-FU、卡培他滨、替加氟使用标准剂量。
解析：5-FU、替加氟、卡培他滨通过在肝脏中的 DPD 代谢成无活性的代谢产物而完成解毒；DPYD 基因突变导致酶活性严重降低，导致药物在体内蓄积，引起严重粘膜炎、腹泻、呕吐、骨髓抑制、手足综合征、神经系统症状等毒副作用，严重可导致死亡。
| DPD 活性 | 用药建议 |
| 完全失活 | 禁用 5 - FU，换药 |
| 部分失活 | 剂量至少减少 50% |
| 活性正常 | 标准剂量 |
联系客服
