来源:探肝
多种免疫反应机制能够靶向肿瘤细胞从而激发机体对肿瘤的免疫应答。在过去的几十年中,包括细胞免疫、细胞因子、肿瘤疫苗和免疫检查点抑制的癌症免疫疗法得到了广泛的研究,并取得了重大进展【1】。通过靶向包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)的免疫检查点受体或配体,免疫检查点抑制疗法打破了免疫耐受并延缓了肿瘤进展【2】。目前为止CTLA-4、PD-1/PD-L1抗体已被FDA批准用于治疗晚期或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、Merkel细胞癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、肝细胞癌、胃腺癌或胃食管交界腺癌、食管鳞状细胞癌、纵隔大B细胞淋巴瘤,以及MSI-H/dMMR实体瘤(可见附表1 截止到2019年11月 FDA和NMPA批准的ICIs)。基于CheckMate 040【3】和KEYNOTE-224【4】的临床试验结果,FDA批准Nivolumab和Pembrolizumab用于一线经索拉非尼治疗后未观察到或几乎没有观察到阳性临床反应的HCC患者的二线治疗。在2019年ESMO大会上,罗氏公司在其官网公布了III期研究IMbrave150的数据,对于不可手术的HCC患者,比对一线索拉非尼的标准疗法,PD-L1抑制剂Atezolizumab联合抗血管生成靶向药Bevacizumab可改善OS和PFS,并在随后的2019 ESMO-ASIA会议上披露了详细的数据:与索拉非尼相比,Atezolizumab+Bevacizumab可使死亡(OS)风险降低42%(风险比[HR]=0.58;95%CI:0.42-0.79;p=0.0006),使疾病恶化或死亡(PFS)风险降低41%(HR=0.59;95%CI:0.47-0.76;p<0.0001);联合疗法与索拉非尼单药疗法的已知安全性一致【5,6】。
肿瘤突变负荷
表1 使用TMB作为免疫治疗生物标志物的临床实践情况
肿瘤抗原(肿瘤相关抗原+肿瘤新抗原)
dMMR和MSI
特定的基因突变
HLA分子
宿主免疫相关基因的遗传多态性
PD-L1表达
肿瘤浸润淋巴细胞
共生微生物群
(1)除PD-L1表达外,还缺乏对HCC免疫治疗反应的预测性生物标志物。
(2)大多数临床试验侧重于治疗反应的潜在预测生物标志物,但没有可靠的生物标志物用于鉴定治疗相关的不良事件,用于鉴定不良事件的可靠生物标志物在HCC的临床中同样重要。
(3)HPD(超进展)可能发生在用免疫检查点抑制剂治疗的HCC患者中,但目前没有HPD的预测性生物标志物。
(4)中国人群HCC患者HBV感染率较高,更常用中药治疗。同时,中国人群HCC患者具有不同的“驱动基因”突变特征,这些突变可能对免疫治疗产生影响,因此,迫切需要对中国人群HCC患者的特征进行生物标志物研究。
癌症长期以来被描述为基因组疾病,高通量测序技术、多种免疫组织化学技术和其他技术将有效地帮助我们发现新的免疫治疗生物标志物,从而为HCC患者的精准医疗提供指导。
注:UC,尿路上皮癌;NSCLC,非小细胞肺癌;TNBC,三阴性乳腺癌;SCLC,小细胞肺癌;MCC,Merkel细胞癌;CSCC,皮肤鳞状细胞癌;RCC,肾细胞癌;HNSCC,头颈部鳞状细胞癌;MSI-H,微卫星不稳定性高;dMMR,错配修复缺陷;PD-L1 IC,PD-L1在肿瘤区域免疫细胞中的表达;PD-L1 TPS,PD-L1肿瘤比例评分;PD-L1 CPS,PD-L1组合阳性评分。
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