“MET”The Future大咖直播内容回放，一文读懂MET最新进展！
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次设置了MET临床科学研讨会专场，同时公布了众多MET通路相关研究进展，引起全球专家对肺癌MET靶点的高度重视。为了提升临床医生及患者对MET通路的检测和治疗的认识，中国抗癌协会（CACA）联合“医学界”发起“CACA专家带你看ASCO-豪杰会”栏目，邀请四位国内专家聚焦肺癌MET靶向诊疗议题，6月18日在线讨论MET通路在肺癌中的最新进展与应用前景。对此，“医学界”于6月24日进行了首次会议提炼报道，今天再次给大家分享MET扩增的诊疗、MET基因检测及MET-TKI新药上市的展望。
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王志杰教授：MET扩增主要见于EGFR靶向治疗进展后，是EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）常见的继发性耐药机制。在第一代/二代EGFR-TKI耐药后，约有10%-20%的患者会出现MET扩增，因此MET扩增是除了T790M外最重要的耐药靶点之一。
图1 一/二代EGFR-TKI的耐药机制
此外，MET扩增也是第三代EGFR-TKI奥希替尼的主要耐药原因。奥希替尼无论是用于一线或二线治疗，AURA3研究和FLAURA研究显示奥希替尼耐药后都会出现MET扩增，发生率为15%-19%。
图2 FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗的耐药机制分析
图3 AURA研究中，奥希替尼二线治疗的耐药机制分析
除了EGFR，MET扩增在ALK中也是常见的耐药原因。一项美国的136例ALK阳性肺癌患者研究中，组织检测发现ALK-TKI耐药后患者出现MET扩增发生率可以高达13%，血液检测发现MET作为ALK-TKI继发性耐药发生率为7.5%。
图4 ALK-TKI耐药患者的组织或血浆基因检测方式及既往TKI治疗史
此外，MET扩增也可以见于初治的患者，因此在治疗之前首先要判断MET扩增是否是继发性耐药的机制。
如果MET扩增是在TKI耐药后出现，医生需要在既往TKI治疗的基础上联合MET抑制剂进行处理。另外，医生还需要结合患者疾病进展模式来决定治疗策略。对于肿瘤进展较缓慢、非爆发性进展的患者，我更倾向于用TKI联合MET抑制剂治疗，未来随着沃利替尼等高选择性MET抑制剂上市之后，能给这些患者带来令人满意的治疗选择。对于快速进展或肿瘤负荷明显增加的患者，我会选择化疗±抗血管生成药物或免疫治疗。
不过，化疗或克唑替尼对这类人群的循证医学证据，以及疗效都比较有限。在Tepotinib+吉非替尼vs化疗治疗EGFR-TKI耐药MET扩增的II期研究中，化疗对EGFR-TKI耐药后MET扩增患者的中位无进展生存期（PFS）只有4.2个月；而克唑替尼一项小样本研究中（n=25），MET扩增用2周期克唑替尼治疗后的客观缓解率（ORR）为16%，中位PFS为3.2个月。因此，对于MET扩增患者，目前可及的治疗方案疗效有限，因此临床医生更期待有新型MET-TKI早日上市，并运用到临床。
王志杰教授：目前我们面临MET扩增的检测方法无法统一的问题。现有的MET扩增检测手段包括免疫组化、FISH及二代测序（NGS）。对于外周血的MET扩增检测，NGS及FISH检测的结果表达不一样，无法进行相应匹配，并且这两种检测方法对MET抑制剂的疗效预测作用也存在着差异。不过，随着近年NGS技术的发展，患者血液的动态基因监测能让医生更好地了解肿瘤治疗过程中的基因谱变化及耐药机制。然而遗憾的是，NGS、免疫组化及FISH用于 MET扩增的检测目前尚未有较好的关联性，因此未来我们需要规范化这些检测方法，包括cut-off值及标准制定，以便更好地运用于临床。
方文峰教授：对于MET扩增（包括原发性及继发性），广东省人民医院吴一龙教授在既往进行的一项吉非替尼联合Capmatinib治疗MET扩增的研究中发现，药物疗效还受到MET拷贝数的影响，高拷贝数[基因拷贝数（GCN）≥6]患者的ORR可以达到40%左右，而低拷贝数（GCN＜6）只有20%左右。这提示我们在定性分辨患者有无MET扩增的同时，还要定量分析MET拷贝数高低。同样，在今年ASCO上报道的Capmatinib研究中，也针对高水平MET扩增患者的疗效进行了分析。
本次ASCO报道GEOMETRY mono-1 II期研究中的队列1a和队列5a的结果。该研究的队列1a和5a纳入经治（队列1a，2/3线，n=69）或初治（队列5a，n=15）的、MET GCN≥10且无METex14 SA的晚期（任何病理类型）非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受Capmatinib 400mg（一天两次）治疗。
经独立评审委员会（IRC）评估，队列1a（经治）患者的ORR为29.0%，疾病控制率（DCR）为71.0%，中位缓解持续时间（DoR）达8.31个月，中位PFS达4.07个月，中位总生存期（OS）达10.61个月；队列5a（初治）患者的ORR为40.0%，DCR为66.7%，DoR达7.54个月，中位PFS达4.17个月，中位OS达9.56个月。所有队列患者（n=364）中，最常见的不良事件（AE）是周围性水肿、恶心和呕吐。
表1 GEOMETRY mono-1研究中的队列1a和5a的结果
对于MET扩增患者，无论是初治或经治，Capmatinib的ORR及PFS并未达到靶向药预期的疗效。其中原因可能与合并其他共突变、MET扩增是否可作为原发性驱动基因来治疗、拷贝数定义等相关，值得研究者进一步去探索。
方文峰教授：可喜的是，在TATTON研究中奥希替尼联合沃利替尼治疗EGFR-TKI耐药合并MET扩增患者取得了不错的成绩。该研究是一项多臂、多中心、开放标签1b期研究，近期在《柳叶刀-肿瘤》杂志报道了队列B和队列D的结果。
B1为接受过第3代EGFR-TKI治疗；B2为未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性；B3为未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性；D为后续扩增队列，纳入未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者。
对于一/二代EGFR-TKI耐药后，无论有无T790M突变，沃利替尼+奥希替尼ORR为64%-67%，中位PFS为10个月左右。TATTON研究中的这项数据要优于既往吉非替尼联合Capmatinib的研究结果（该研究总人群ORR为30%左右），意味着沃利替尼+奥希替尼能有效地治疗一/二代EGFR-TKI耐药合并MET扩增的患者。
表2 TATTON研究中一/二代EGFR-TKI耐药合并MET扩增的双靶疗效
对于奥希替尼耐药合并MET扩增人群，通过沃利替尼联合奥希替尼治疗的ORR为20%，中位PFS为5.4个月（B1部分）。值得注意的是，这组患者中的96%为二线及以后使用奥希替尼后进展的患者，52%为合并脑转移患者，对于这些三线及以后难治患者，沃利替尼联合奥希替尼的疗效依然可观。
表3 TATTON研究中奥希替尼耐药合并MET扩增的双TKI疗效
TATTON研究表明，沃利替尼联合奥希替尼或是克服EGFR-TKI治疗后继发性MET扩增耐药的有效方法。希望国家药品监督管理局（NMPA）能重视这项研究结果，并尽快获批相关适应证，以满足临床EGFR-TKI耐药患者的迫切治疗需求。
虞永峰教授：在全球迎接MET-TKI上市的时代，肺癌患者的MET基因检测显得十分重要。其实，目前临床上许多医生对MET基因检测的认识不足，包括在检测时机、方法和意义都不是很了解。
首先，免疫组化（IHC）是MET过表达的一种检测方式，临床上应该对患者进行IHC检查。如果患者肿瘤的MET表达为阳性或者可疑阳性，可以增加IHC检测c-MET蛋白磷酸化水平，或者FISH/实时荧光定量PCR（RTFQ-PCR）/NGS检测MET是否扩增。对于METex14 SA基因的检测，目前还是以DNA为基础的NGS为最常用的检测技术。
虞永峰教授：在今年ASCO大会上报道了一项MET基因检测相关的研究，比较了基于DNA及RNA的NGS检测方法检测METex14 SA。该研究（摘要号9036）在21个月中，通过靶向MET 2、14、16、18、19外显子的基于DNA的NGS pannel分析了644例肺癌，METex14 SA的检出率为2.5%（16/644），所有的MET 14外显子DNA变体发生在14内含子剪接位点或其附近。对驱动基因阴性的病例进行基于RNA的NGS分析，检出另外9例METex14 SA。
该研究得出结论，当引物未同时靶向13内含子的39个剪接位点和14内含子的59个剪接位点时，基于DNA的NGS panel可能会漏诊METex14 SA，基于RNA的分析检测或可作为补充检测手段。
图5 DNA vs RNA的NGS METex14 SA检测结果
2020年第四版非小细胞肺癌NCCN指南将METex14 SA作为常规推荐检测，将MET扩增作为新兴的生物标志物检测（与TMB、HER2同级）。近段时间内，随着国际指南的重视及临床医生对MET靶点检测的加深认识，相信肺癌患者的MET检出率和检测技术都会有进一步提升。
图6 2020年第四版NCCN NSCLC指南中基因检测推荐
王志杰教授：其实，上游13内含子区域的接受位点（accept site）、14内含子的剪接位点（donor site）出现突变都会引起MET 14外显子异常缺失，引起MET通路及下游信号通路激活，导致MET 14点突变及MET 14缺失突变。NGS作为检测METex14 SA的主要方法之一，可分为DNA及RNA两种检测手段。基于DNA的NGS检测所需要的组织标本在临床上较容易得到保存，所以临床上多用DNA检测方法。目前MET的NGS检测还临着一些问题：
①检测探针的设计：除了14外显子区域异常外，13内含子区域和14内含子区域的异常都会引起METex14 SA的发生。因此，在大多检测探针未涵盖其他内含子区域的情况下，基于DNA的NGS检测就会出现漏诊。相比之下，基于RNA的NGS检测能很好地弥补了该缺陷。
②样本保存问题：虽然基于RNA的NGS检测更精准，但是RNA结构不稳定，活检组织中的RNA容易降解，影响检测。
③在RNA的NGS检测结果中，我们只能获取RNA转录后的信息，但是具体是哪个DNA区域出现了异常导致METex14 SA，便不得而知。
虽然今年ASCO上报道的西方人群研究结果显示，两者检测METex14 SA的发生率相差了1.4%（3.9% vs 2.5%），但是在中国人群中的差异有既往数据显示不到1%。总的来说，基于DNA及RNA的两种NGS检测方式各有优缺点，可以成为相互弥补的检测方式，临床上医生应该结合检测成本、患者发病情况等综合考虑进行检测方法的选择。
胡洁教授：在MET扩增方面，目前检测的金标准是FISH。不过，临床医生还需要探讨如何通过FISH检测来指导临床研究、制定MET扩增NGS界限值以及指导临床用药，以获得更多的循证医学证据。
方文峰教授：首先，中国研发的MET-TKI——沃利替尼的上市申请已经获得NMPA受理，有望成为国内首个获批上市的MET-TKI。另外，国外的Capmatinib和Tepotinib也有可能日后在中国获批上市。这些新型MET-TKI的上市非常值得期待，一旦获批上市就意味着中国患者对MET-TKI可及。中国有了MET-TKI之后，医生或研究者才能对此展开更多的研究，包括在基因检测、疗效等各方面的探索，以便回答临床上急需解决的一系列难题。
在检测方法方面，目前国内还有许多问题亟需解决，比如能满足临床需求的NGS panel大小、不同基因异常类型的检测方法（点突变、跳跃突变、扩增等）及其与疗效之间的关系、DNA或RNA的NGS测序的适用人群、各基因突变亚型对疗效的影响等等。
虞永峰教授：沃利替尼在今年5月份向NMPA提交了上市申请，最快有望在明年上半年获批，我们非常期待它给中国MET基因异常的患者带来获益。
王志杰教授：沃利替尼让国内MET基因异常的患者看到了治疗新希望。目前，全球已有多种MET-TKI冉冉升起，各药之间也存在一定的竞争性，期待它们在今后能通过更多的临床研究来回答临床医生遇到的治疗难题（如治疗时机、不同基因检测方式的交互性等）。从I/II期临床研究数据来看，沃利替尼的初步研究结果令人满意，我们非常期待沃利替尼的III期研究结果。此外，从今年ASCO大会的最新进展来看，专家们在分析METex14 SA及MET扩增的药物治疗疗效时，还非常重视合并基因或基因异常类型。我认为，我们通过对基因背景的了解可以在很大程度上帮助我们在未来布局MET-TKI的联合方案，达到更好的治疗效果。
方文峰教授：我期待沃利替尼可以早日在中国上市，也希望药物上市后相关药企能给我们机会进行相关的研究，为患者提供更多适应证的数据支持。
胡洁教授：在今天的会议讨论中，我们涉及到MET多种异常类型，包括MET扩增、METex14 SA、MET蛋白过表达等。在治疗时，我们需要对不同类型MET异常进行区别对待，分辨MET基因异常在某个患者身上是作为伴随基因或驱动基因出现，来指导治疗策略。我们希望有更多的MET-TKI相关研究来回答临床上的问题。
肺癌靶向治疗发展数十年，沉寂了许久，我们终于在今年ASCO大会上“MET”到了这个靶点。不过，MET靶点治疗之路伊始，且任重道远，我们需要通过更多的努力，在合适的时机选择合适的MET-TKI，治疗合适的人群。
MET靶点虽然狡猾多变，但通过研究学者的不懈努力，至今已曙光初现。相信随着研究者们的努力，MET-TKI能够更早的造福更多的患者。
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