活性维生素D及其类似物在骨质疏松治疗中的地位

作者：中南大学代谢内分泌研究所 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 谢忠建 夏雪迪

谢忠建教授，博士，博士生导师，中南大学代谢内分泌研究所所长。曾任美国加州大学旧金山分校（UCSF）副教授和美国北加州研究院高级研究员。主持多项美国美国国立研究院（NIH）基金项目及中国国家自然科学基金项目。主要研究领域为维生素D和钙的代谢与作用，主要学术贡献为发现了1,25-双羟维生素D的自身调节机制以及与钙共同调节细胞分化的机制，发表了60余篇SCI学术论文。曾获得美国骨矿盐研究学会（ASBMR）“Young Investigator”奖、美国皮肤研究学会（SID）“Kligman”奖。现任中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学分会副主任委员、湖南省医学会内分泌学专业委员会副主任委员及骨质疏松与矿盐疾病学组组长、中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志等编委。诊治代谢性骨病等各种内分泌代谢性疾病。

活性维生素D是指1α,25-双羟维生素D（骨化三醇），是维生素D的活性产物，在体内直接激活靶细胞内的维生素D受体，从而发挥生物学效应。而活性维生素D的类似物如1α-羟基维生素D（阿法骨化醇）在肝脏完成25位羟化后，即可转变为具有活性的1α,25-双羟维生素D，后者激活靶细胞内的维生素D受体，再发挥生物学作用。由于阿法骨化醇在肝脏的25位羟化为非酶促反应，随着阿法骨化醇的剂量增大，体内1α,25-双羟维生素D水平也会随之升高，因此，1α-羟基维生素D具有与1α,25-双羟维生素D相似的生物学作用。但由于阿法骨化醇在体内需要进一步羟化后才能起作用，服用后体内1α,25-双羟维生素D浓度的升高相对较为缓慢，并且持续时间相对较长，升高血钙的作用也相对较弱。尽管阿法骨化醇需要在肝脏羟化后才能起作用，但肝功能不良时，阿法骨化醇的羟化一般不受影响。也就是说当患者肝功能不良时，阿法骨化醇与骨化三醇都可使用，使用时也无需调整剂量。

有研究表明，维生素D严重缺乏时可出现肌力减退，从而使跌倒风险增加，而当维生素D缺乏被纠正后，肌力明显改善，因此对于维生素D缺乏者，补充维生素D将有助于改善肌力，降低跌倒风险。其实，维生素D缺乏在我国中老年人群中是普遍存在的，近期我国一项纳入1713名绝经后妇女（平均年龄65.4岁）的多中心维生素D营养调查结果表明，维生素D不足（25羟维生素D<30 ng/ml）和缺乏（25羟维生素D<20 ng/ml）分别高达91.2%和61.3%¹。因此，对于绝经后妇女，需重视维生素D的补充，补充普通维生素D有望增强肌力，从而降低跌倒风险。但Sanders等开展的一项纳入2256名年龄≥70岁老年女性的双盲安慰剂对照的临床研究显示，每年单次口服50万IU活性维生素D₃，3-5年后跌倒和骨折的风险反而增加²。另一项纳入200名年龄≥70岁老年人的双盲随机对照研究表明，每月给予口服6万IU普通维生素D₃与每月口服2.4万IU普通维生素D₃相比，每月口服6万IU普通维生素D₃后的跌倒风险反而比每月口服2.4万IU普通维生素D₃后的跌倒风险要高³。以上研究结果提示，单次口服大剂量的维生素D₃不仅不能降低跌倒的风险，反而可能增加跌倒的风险，出现这种现象最可能的原因是超大剂量的口服维生素D₃通过肠道吸收后，通过门静脉直接到达肝脏进行25位羟化，容易使血25-羟维生素D的浓度过高，过高水平的25-羟维生素D在激活肾小管细胞内的维生素D受体后，使24羟化酶的合成增加，增加1α,25-双羟维生素D向1α,24,25-双羟维生素D的转变，从而消耗1α,25-双羟维生素D。并且高浓度的25-羟维生素D还可能抑制甲状旁腺激素的分泌，从而使1α羟化酶的合成也减少。但同样剂量的维生素D₂在肌注后不直接到达肝脏进行羟化，使血25-羟维生素D升高的幅度较低，相对不太容易出现浓度过高的情况。因此，当25-羟维生素D的水平过高时，1α,25-双羟维生素D不仅灭活增加，且合成也会减少，使1α,25-双羟维生素D的水平下降，从而出现肌力减退。所以，目前许多学者认为，血25羟维生素D的水平与跌倒风险的关系可能呈“U”型曲线，即25羟维生素D的水平过低或过高时均可能出现肌力减退，跌倒风险增加，只有在25-羟维生素D的水平在一个恰当的范围之内时，跌倒的风险相对较低，该范围的低限可能是50 nmol/L左右, 高限可能在100 nmol/L左右。因此，在维生素D缺乏被纠正后，肌力增强且跌倒风险降低，但如果25-羟维生素D的水平再进一步升高，并不能进一步增强肌力和降低跌倒风险。

由于普通维生素D作用的这种局限性，对于维生素D充足的老年人，如果肌力减退，可能要考虑是否存在由于肾功能的减退所致的活性维生素D不足，可以试用活性维生素D或其类似物，将有可能获得肌力增强的效果，从而起到降低跌倒风险的作用，Ringe等曾经报道，在接受使用1µg/d阿法骨化醇的老年人中，用药两年后，跌倒风险较对照组减少一半，新发椎体或非椎体骨折风险均降低48%⁴。

由于活性维生素D及其类似物具有促进肠钙吸收的作用，虽然对骨骼是有利的，但可能导致血钙升高，因此在使用时应避免使用大剂量的钙剂，并同时监测血钙和尿钙，建议使用后第一周就开始检测，随后可以延长检测的间隔时间。由于双膦酸盐在抑制骨转换时使次级矿化时间延长，骨骼矿化需要更多的钙，如果将活性维生素D或其类似物与双膦酸盐联用，可以减少活性维生素D或其类似物的高血钙和高尿钙的副作用，并同时增强双膦酸盐的疗效。但由于特立帕肽在使用时可能出现有一过性高血钙或高尿钙，不建议将活性维生素D或其类似物与特立帕肽联用。

参考文献：

1. Xie Z, Xia W, Zhang Z, Wu W, Lu C, Tao S, Wu L, Gu J, Chandler J, Peter S, Yuan H, Wu T, Liao E. Prevalence of Vitamin D Inadequacy Among Chinese Postmenopausal Women: A Nationwide, Multicenter, Cross-Sectional Study. Frontiers in Endocrinology. 2018;9:782.

2. Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, Simpson JA, Kotowicz MA, Young D, Nicholson GC. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA. May 12 2010;303(18):1815-1822.

3. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, Staehelin HB, Meyer OW, Theiler R, Dick W, Willett WC, Egli A. Monthly High-Dose Vitamin D Treatment for the Prevention of Functional Decline: A Randomized Clinical Trial. JAMA internal Medicine. Feb 2016;176(2):175-183.

4. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E. Alfacalcidol in men with osteoporosis: a prospective, observational, 2-year trial on 214 patients. Rheumatology International. Mar 2013;33(3):637-643.