3月23日，FDA 帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗不可切除或不适合根治性放化疗的局部晚期或转移性的食管癌或胃食管交界部癌（GEJ），无论PD-L1表达情况。 这是首个获得FDA批准用于一线治疗食管癌全人群的抗PD-1免疫组合疗法。
4月8日，BMS宣布评估纳武利尤单抗+化疗/伊匹木单抗一线治疗不可切除晚期或转移性食管鳞癌(ESCC)的III期CheckMate -648研究达到主要终点。 去年8月， 针对 晚期或转移性胃癌、胃食管交界处(GEJ)癌或食管腺癌患者的CheckMate -649研究也达到主要终点。 纳武利尤单抗成为首个也是唯一一个作为一线疗法在不同组织学和肿瘤部位(胃、胃食管交界处和食管)的上消化道癌症中表现出优越性的 PD-1/L1抑制剂。
恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物、复宏汉霖、基石药业均有PD-1/PD-L1联合化疗一线治疗晚期食管癌的3期临床试验布局。同时，一些新型药物如PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046，也进入了食管癌一线研究。国产PD-1进度最快的是卡瑞利珠单抗，3期ESCORT-1s研究于2020年12月 。
近日召开的ASCO年会上，ESCORT-1st研究、CheckMate-648研究、Keynote-590研究中国亚组分析、KN046早期临床数据相继公布，为晚期食管癌一线治疗“前有虎狼、后有追兵”的局面，又加了一把火。
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一、ESCORT-1st研究：卡瑞利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗转移性或进展期食管鳞癌的随机对照、双盲III期临床研究（#4000）
来源：ASCO 2021，下同
该研究是全国多中心临床研究，纳入的患者按1：1分配至卡瑞利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗，化疗方案为紫衫醇+顺铂方案，主要研究终点是总生存和独立评估的无进展生存期。
从2018年12月3日到2020年5月12日，该多中心、III期临床研究共纳入596例未经治疗的进展期或转移性食管鳞癌患者，298例接受化疗联合卡瑞利珠单抗，297例患者接受化疗联合安慰剂，化疗方案为最多六周期的紫杉醇（175 mg/m2）+顺铂（75 mg/m2）。
经过中位10.8个月的随访后，卡瑞利珠单抗联合化疗显著改善了患者的生存时间[15.3个月 vs 12.0个月; HR, 0.70 （95% CI，0.56-0.88）; P=0.001]和无进展生存期[6.9个月vs 5.6个月; HR, 0.56 （95% CI, 0.46-0.68）; P<0.0001]。
卡瑞利珠单抗联合化疗组和化疗联合安慰剂组的客观有效率分别为72.1%和62.1%，中位应答时间分别为7.0个月和4.6个月。
两组的≥3级治疗相关不良反应发生率相似（63.4% vs 67.7%），其中中性粒细胞减少是最为常见的不良反应（39.9% vs 43.4%），严重治疗相关不良反应发生率分别为30.2% 和 23.2%，治疗相关致死率分别为3.0%和3.7%。
ESCORT-1st研究提示， 卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长进展期或转移性食管鳞癌患者的总生存和无进展生存期，安全性可控，有望成为晚期食管鳞癌一线治疗的新方案。
二、Checkmate-648研究：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗联合化疗对比化疗一线治疗进展期食管鳞癌
CheckMate 648是第一项评价免疫联合化疗和双免联合治疗晚期ESCC的全球III期研究。该研究 入组既往未经治疗、不可切除的晚期、复发性或转移性ESCC成人患者，不考虑肿瘤细胞PD-L1表达， 患者随机分配至NIVO+ 化疗、NIVO+ IPI或化疗单药。
在肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者中，主要终点均为盲态独立中心审查(BICR)评估的OS和PFS。 分层检验的次要终点包括所有随机化患者的OS和PFS。
结果显示，970例患者被随机分配至NIVO+化疗组、NIVO+IPI组和化疗组（49%的患者肿瘤细胞PD-L1≥1%）。 在最短13个月的随访中，在肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者和所有随机化患者中，与化疗相比，NIVO+化疗和NIVO+IPI使OS出现统计学显著改善。其中，在肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者，NIVO+化疗显著延长OS达6.3个月[15.4个月 vs 9.1个月; HR, 0.54 （95% CI，0.37-0.80）; P＜0.0001]，数据详情参见下图。
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在肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者中，NIVO + 化疗对比化疗也观察到统计学显著的PFS获益(HR 0.65[98.5%CI 0.46-0.92]； P = 0.0023)； NIVO + IPI与化疗相比的PFS则不符合预先规定的显著性边界。
肿瘤细胞PD-L1≥1%患者的BICR评估ORR分别为53%（NIVO + 化疗）、35%(NIVO + IPI)和20%（化疗），在所有随机化患者中这一比例分别为47%、28%和27%。
CheckMate648研究提示，在晚期ESCC患者中，NIVO + 化疗和NIVO + IPI均显示出优于化疗的OS，以及持久的客观缓解和可接受的安全性，并且均代表了一种潜在的新的一线治疗选择。
三、Keynote-590研究的中国亚组分析：一线帕博利珠单抗联合化疗对比化疗在进展期食管癌的疗效
Keynote-590研究是一项国际多中心临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗在局部进展期不可切除或转移性食管腺癌、食管鳞癌或胃食管交界的效果。
入组患者按1：1分配至帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗，化疗方案为顺铂+5-氟尿嘧啶，主要研究终点是整体人群、食管鳞癌人群、PD-L1CPS≥10人群的总生存和无进展生存期，及PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌人群的总生存。
该研究共纳入了749例食管癌患者，本项研究对其中106例中国食管癌患者进行了亚组分析，其中食管鳞癌占98.1%，男性患者占88.7%，PD-L1CPS≥10患者占49.1%，51例患者分配至帕博利珠单抗联合化疗组，55例患者接受化疗。
帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者生存时间（10.5个月vs8.0个月，HR, 0.51; 95% CI, 0.32-0.81）、无进展生存时间（6.2个月 vs 4.6个月，HR, 0.60; 95% CI,0.39-0.92）。
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两组ORR分别为37.3%和20.0%，中位缓解时间分别为6.4个月和4.0个月。两组的3级或4级治疗相关不良反应的发生率为74.5%和66.7%，免疫相关不良反应占比为21.6%和13.0%，大部分为可控的1级或2级不良反应。
Keynote-590研究亚组分析提示，在中国晚期食管癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗相比于化疗，能够显著提高患者生存、无进展生存时间和客观应答率，不良反应大多可控。该方案在中国人群的疗效和安全性与全球人群的结果相似。
四、KN046联合紫杉醇/顺铂为基础的化疗一线治疗局部进展期不可切除、转移或复发食管鳞癌的疗效和安全性评价
KN046是首个能够同时靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的特异性双抗，该研究旨在评估KN046单药或联合紫杉醇/顺铂为基础的化疗在局部进展期不可切除、复发或者转移性食管鳞癌的疗效。主要研究终点是研究者评估的ORR，次要研究终点包括疾病控制率、安全性、药物代谢动力学和免疫原性。
截止到2020年12月14日，15例患者进入了该临床试验，有远处转移患者占80%，中位暴露于KN046的时间为11.4周，平均接受KN046周期数为2.4周期，12例患者纳入了疗效分析；15例患者纳入了安全性分析。
7例患者达到了部分缓解，4例患者为达到疾病稳定，其中3例患者的肿瘤负荷降低超过20%，客观有效率和疾病控制率分别为58.3%和91.6%。整体KN046相关不良反应发生率为80%，≥3级的不良反应占13.3%。输注相关不良反应占7.8%，且大部分程度较轻。免疫相关不良反应发生率为53.3%，最常见的3级免疫相关不良反应是恶心（n=1，6.7%）和皮肤潮红（n=1，6.7%）。
该研究提示，一线 KN046联合紫杉醇/顺铂为基础的化疗在进展期食管癌中展现出较好的临床疗效，其不良反应可控，有可能成为进展期食管癌的治疗选择。
上述四项研究是今年ASCO晚期食管癌一线治疗的重磅研究，均发现免疫治疗联合化疗可为晚期食管鳞癌患者带来良好的近期疗效和生存获益，晚期食管癌的一线治疗已经进入了联合免疫治疗的时代。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科鲁智豪教授指出，在欣喜的同时需要关注：
（1）化疗方案的选择：从初步公布的ESCORT-1st研究结果，可以看到卡瑞利珠单抗联合紫杉醇联合顺铂组，ORR达到72.1%，OS最长达15.3个月，相比既往报道的KEYNOTE-590（氟尿嘧啶联合顺铂）和本次会议报道的KEYNOTE-590中国亚组结果，均有明显的优势。
其次，ESCORT-1st研究针对我国晚期食管鳞癌患者，化疗方案选择紫杉醇联合顺铂（我国真实世界应用最多的化疗方案），更符合我国国情。
此外，卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性良好，相比单独化疗并不增加治疗相关不良反应。鲁智豪教授表示，推荐紫杉醇/顺铂联合免疫治疗作为我国晚期食管鳞癌一线治疗选择。
（2）化疗联合免疫治疗仍然需要进行人群选择：依据目前报道的KEYNOTE-590和ESCORT-1st研究结果，与单纯化疗比较，免疫治疗联合化疗给晚期食管鳞癌患者带来的生存优势仍为3个月左右，这提示真正能从联合免疫治疗中获益的人群仍然有限，需要在优势人群的筛选中继续探索。
（3）同时，我们也注意到一些新型的免疫检查点抑制剂也进入了食管癌的一线研究。KN046作为能够同时靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的药物，在联合化疗之后，客观有效率可达58.3%，耐受性好。
由于这一研究纳入人数较少，疗效和不良反应尚需进一步确认。双靶点免疫药物能否在一线联合免疫治疗中超越PD-1单抗，需要进一步研究探索和验证。
（本文部分转载自公众号肿瘤综合治疗电子杂志，有删节）
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