京港感染论坛
十年京港，逐梦感染病精准诊疗
主持：李恭会 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
讲者：邵 怡 上海市第一人民医院
讲者：王明超 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
讲者：陈恕求 东南大学附属中大医院
嘉宾：杨 青 浙江大学附属第一医院
嘉宾：刘洪英 河北省人民医院
文字：王秋野 辽宁中医药大学附属第二医院
近日来，新冠疫情在全国各地不断的出现，在这个特殊的时期，京港感染论坛的直播课程从未停步，克服种种困难如期举行。本次直播课程的主题是尿路感染抗菌药物的合理应用，有幸请到了浙江大学医学院附属邵逸夫医院李恭会教授作为大会的主持，上海市第一人民医院邵怡教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院王明超教授、东南大学附属中大医院陈恕求教授作为讲者，浙江大学附属第一医院杨青教授、河北省人民医院刘洪英教授作为研讨嘉宾，对泌尿系感染的相关问题进行了精彩的讲授和讨论，帮助大家全面梳理泌尿系感染的诊断及治疗流程，可谓内涵丰富、精彩纷呈。
一、邵怡教授：《尿路感染病原菌和细菌耐药》
简要介绍尿路感染的流行病学特点后，邵怡教授从以下4个方面对尿路感染的病原菌及耐药情况进行了讲解。
1、尿路感染病原菌和细菌耐药现状
女性尿标本的细菌构成以大肠埃希菌最为常见，其次为粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌；男性尿标本的细菌构成与女性基本一致，稍有差别的是男性的铜绿假单胞菌的感染率高于奇异变形杆菌。随后邵怡教授详细介绍了常见的病原菌的耐药数据。下图为邵怡教授分享的本院的泌尿外科病区大肠埃希菌的药敏情况。
2、从临床实践--尿路感染病原菌和细菌耐药临床困境与挑战
这一部分邵怡教授分享了他在工作中遇到的3个病例，包括不同情况下鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌感染的处理以及尿培养阴性但反复高热的诊疗经验。
3、尿路感染病原菌和细菌耐药--最新研究启示
目前我国的尿培养周期相对较长，时间大致为阴性结果48小时报告，阳性结果至少要72小时以上才能发布鉴定及药敏报告。而这一时长并不能完全满足临床快速、准确的需求。为此，邵怡教授介绍了几种先进的技术和方法：尿路感染药敏（AST）即时检测装置；基于激光图案纸质传感器的即时细菌耐药检测装置；基于受激拉曼代谢成像技术的快速微生物药敏检测，期待未来能够得到应用以满足临床需求。
4、抗菌药物的合理选择
ESBLs是肠杆菌科细菌重要的耐药机制之一，对于提高ESBL UTI治疗成功率邵怡教授提出了以下几点思考：1、评估患者是否存在ESBL肠杆菌感染的风险，2、及时给予对ESBL肠杆菌仍有效的、合适的抗菌药物，3、应选择尿中能达到有效浓度的抗菌药物。最后，邵怡教授对抗菌药物应用指征及抗菌药物选择原则进行了总结。
二、王明超教授：《EAU泌尿系感染指南解读》
首先，王明超教授对于泌尿系感染的分类进行了简要介绍。随后，王明超教授通过临床上几种常见的疾病对指南进行了解读。
1、初发的非复杂性膀胱炎、门诊治疗的非复杂性肾盂肾炎
对于这两种疾病，临床上比较关心以下几个问题：是否需要治疗、该用什么抗生素、不该用什么抗生素、是否需要复查，指南对于这些问题都有明确的解答。
2、复发性膀胱炎的治疗
对于复发性膀胱炎提出了以下几个解决方案：
· 习惯改变：增加饮水、避免憋尿、排便后的清洁习惯、避免不透气的内裤、性交后排尿；
· 雌激素替代：避免口服，建议经阴道；
· 服用自然生物制剂；
· 预防性抗生素应用。
3、孕妇泌尿系感染
孕妇泌尿系感染是较为棘手的问题，对于此类患者的有症状的膀胱炎、药物的选择、无症状的菌尿等问题逐一进行了解读。
4、无症状的菌尿
无危险因素的女性、绝经后女性、神经源性膀胱患者、尿流改道患者、肾移植患者、有复发性膀胱炎病史患者不需要治疗。孕妇或备孕女性、拟行泌尿道侵入性手术患者需要治疗。
5、导管相关泌尿系感染
脓尿不等于导管相关泌尿系感染。尿液浑浊、异味不等于导管相关泌尿系感染。无症状导管相关菌尿：无需治疗（除拟行泌尿道手术）。导管相关泌尿系感染：运用抗生素7-14天、在抗生素治疗前可拔除或更换导管需要治疗；在导管上涂抹抗菌药物、预防性运用抗生素不需要治疗。
结语：外科医生也要重视感染 !
合理运用抗生素关系人类未来 !
三、陈恕求教授：《泌尿系结石相关性感染的抗菌治疗策略》
围绕结石合并感染、感染性结石、结石围手术期三个内容展开了今天的话题。
1、结石合并感染：
结石并发尿路感染，通常为代谢性结石（含钙结石或非含钙结石）同时合并细菌侵袭出现尿路感染。
临床表现多样，需要依据患者的症状、体征及相关实验室和影像学检查进行诊断。大肠埃希菌是结石合并感染的主要致病菌。
治疗流程有两个方向：非梗阻性尿石症→抗菌药物治疗（感染完全控制）→明确结石治疗；梗阻性尿石症→立即肾脏集合系统减压→抗菌药物治疗（感染完全控制）→明确结石治疗。
治疗的策略包括：
· 治疗时机：在进行减压后立即开始抗菌药物治疗；
· 经验性治疗：应选择广谱抗菌药物；
· 目标治疗：根据培养及药敏试验结果进行抗菌治疗。
2、感染性结石：
尿路感染引起的尿路结石，感染通常由产尿素酶的革兰阴性菌引起，这些细菌在结石的形成中起到关键作用。感染性结石在泌尿系结石中约占15%。
与非感染性结石相比，感染性结石危害严重：复发率高、死亡率高、肾功能丧失率高、可导致尿脓毒症和感染性休克，对患者生命造成较大威胁。
产尿素酶细菌是感染性结石主要致病菌，包括变形杆菌、葡萄球菌、假单胞菌、普罗威登斯菌和克雷伯菌等。
感染性结石的诊疗流程如下图所示。
3、结石围手术期
根据患者的病史、症状、体征、尿常规、清洁中段尿培养结果、影像学显示的结石负荷、肾积水情况等，进行患者分组。HALF分类方法：高危组（H组）、无症状菌尿（A组）、低危组（L组）、发热组（F组）。
基于危险因素的HALF分类方法，陈恕求教授对各组的定义、危险因素及应用抗菌药物的指征及疗程进行了详尽而全面的介绍。
结语：结石相关性感染发病高，危害重，亟需改善！结石合并感染患者应根据指南推荐进行合理的抗菌药物！
大会的最后，李恭会教授对几位讲者的精彩讲述进行了总结。随后杨青教授、刘洪英教授就泌尿系感染的相关问题进行了讨论。泌尿系感染是临床上较为常见的感染性疾病，几位讲者从不同角度对常见的泌尿系感染问题分别进行了阐述，从泌尿系感染常见的病原分布、耐药分析、未来展望，到指南的解读，再到泌尿系结石相关性感染治疗的方法和策略，此次直播的内容基本涵盖目前备受关注的泌尿系感染相关问题，通过此次直播课程，无论是临床医生还是实验室人员的困惑都得到了很好的解决。京港感染论坛直播课堂的如期举行，背后承载了所有台前幕后工作人员的辛苦付出，请期待并相信未来的直播课堂将一直坚守初心，持续的给大家带来更多的惊喜和收获。
四、讨论环节 (此部分由青岛市中心医院陈娟老师整理)
问题1：对于尿路感染产ESBLs肠杆菌和肠球菌比例增高的趋势，在经验性抗菌药物治疗时该如何选择？阳性菌和阴性菌都要去覆盖吗？
陈恕求教授：对于多重感染，尤其是一些比较重的感染，在泌尿科病房里经常会遇到。革兰阴性菌感染，有时已经用到碳青霉烯类，患者可能一过性好一点，过两天体温又上来，这时我们除了考虑耐药以外，也要考虑混合感染。这几年球菌感染比例并不低，各个区域不同，百分之十几到三十之内，而且有些球菌并不好治疗，有时候能培养到球菌，有时候不一定能培养到。往往这种治疗，会稍微积极一点，像碳青霉烯类，比如泰能。尿培养如果是大肠埃希菌等，我们一般观察体温48个小时，如果体温下降不理想，一般再加上抗球菌的药，尤其是一些全身感染症状比较重的患者，可以选择斯沃（利奈唑胺），它在血液里面代谢都是可以的。如果是泌尿性感染，没有出现全身症状，可以选择万古霉素，它在尿里浓度可能更高一些，这是一般混合性感染的选择，当然有没有别的菌种还是要依靠鉴定、药敏。
刘洪英教授：现在产ESBLs的肠杆菌科细菌比较多了，这种情况下容易耐药，它产生的广谱β-内酰胺酶可以灭活青霉素、头孢菌素类以及单环内酰胺类抗生素，所以这种情况下肯定不会选择青霉素类或者头孢菌素类的抗生素了。
但是这种情况下抗感染的策略怎么选择？一个是刚才欧洲泌尿系感染指南解读的过程中所提到的，要分层进行管理，比如对于一个单纯的非复杂的泌尿系感染，需要治疗的情况下，不能选择青霉素和头孢菌素，可以选择磷霉素、呋喃妥因，对产ESBLs大肠埃希菌也有很好的抗菌活性，还可以选喹诺酮类抗生素。但是对于危重症的患者，有发展成脓毒症可能性的、有因为泌尿系感染导致血流感染的情况，危重的、复杂的泌尿系感染，可以选择一些青霉素类或头孢菌素类加酶抑制剂的抗生素如哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮钠舒巴坦钠；危重复杂的泌尿系感染可以选碳氢霉烯类抗生素如美罗培南、亚胺培南，因为复杂的、重症的泌尿系感染，没有试错的机会。
关于覆不覆盖肠球菌的问题，应用48小时或72小时的抗杆菌的广谱的抗生素以后，如果患者的情况不见好转，抗生素的疗效没有显现出来，而且是一个复杂的泌尿系感染或者有重症倾向，这种情况下需要覆盖球菌，尤其是肠球菌，选择万古霉素等糖肽类抗生素，等病情好转或者是病原学结果出来以后，可以降阶梯或者根据细菌培养的结果更换窄谱的抗生素进行后续的抗感染治疗。
在抗感染治疗的基础上，一些非抗生素应用的其他策略也是非常重要的，包括生活习惯的改变、手术操作的预防等。
问题2：泌尿系结石的病人做尿培养时，混合感染会比较多见，尿液里培养出多种细菌，是不是所有培养出的、量比较大的菌种都要报给临床？检验操作规程中对于尿培养大于三种以上的菌落，可以不处理，报告三种以上细菌生长，考虑污染的可能性大。如果报告的菌种太多，会不会对临床产生误导？
陈恕求教授：临床上看到的报告基本上是一种细菌，很少报两种甚至三种细菌，应该是微生物室做了很多工作，给临床分析过了。像这种太多的细菌，我们有时候确实无从下手，应该还是有一个主要的致病菌，与这一次感染相关的致病菌，我们当然希望能把这个菌种具体到某一种。但如果明确的有阳性菌，比如说我们的实验室检查，结合白细胞、 CRP、IL-6、内毒素这些综合的检查来看，我们有一定的方向，是不是可能合并阳性菌、甚至真菌的感染，也可以给我们做出一个大概的判断。另外一方面，经验性治疗很重要，有些老病人可能没有机会等5天左右的药敏结果，如果考虑有合并感染，比如48小时症状不缓解，应该及时地加上抗球菌的治疗，体温还是波动不好，甚至下降了以后再上去，或者体温降不到理想，这时候可能真菌治疗也要果断加上去。
问题3：泌尿系结石的病人，尿培养的结果、术中取到的尿液培养结果和结石培养的结果，三者经常是不一致的，临床上诊断感染性结石的时候，是以哪个培养的结果为准？临床上是怎么来判断的？
陈恕求教授：对于结石培养和尿培养，我们当然希望结石能培养。术前存在输尿管梗阻，尿培养结果不一定能全面解释肾盂里面感染的情况。这时我们有两个选择，一是做肾盂的穿刺造瘘，这个尿直接做培养；二是放过内支架管以后，再做尿培养。这里面有一个问题，尿培养有时候还是代替不了结石培养，有时候肾盂里穿刺出来虽然是脓，但经常培养结果是阴性的，脓实际上不一定有很多细菌，它往往是一些坏死组织，有时候能培养到细菌，有时候培养不到。结石培养当然是最好的，术中把结石取出来做培养，如果做二代测序，可能会更好，这两个方法要结合，根据用药情况去定。
问题4：尿液里培养出的热带念珠菌，对唑类药物的耐药率会比较高，例如对氟康唑耐药以后，往往对三唑类的药物都会产生交叉耐药，包括伏立康唑、泊沙康唑。临床上如何处理这种唑类耐药的念珠菌？特别是泌尿系统，棘白菌素类尽管体外非常敏感，但在尿液中的浓度比较低，临床上如何预防和处理唑类耐药的热带念珠菌引起的尿路感染？
陈恕求教授：泌尿系真菌感染这些年越来越多，包括下尿路的真菌感染、导管相关的感染。有时候患者什么症状都没有，导尿管就像米汤一样，培养有时也培养不到。这个时候如果患者没有症状，大扶康（氟康唑）在尿路里的敏感性相对来说还可以。但大扶康（氟康唑）耐药也越来越多，所以这种感染要结合药敏。另外抗真菌感染，结合患者的临床症状，可能也要积极一点，有反复应用抗生素病史、长期营养不良的病人的手术越来越多，真菌感染是机会性感染，我们投入的重视度比以前要更多。像这种耐药的真菌，我们有效的武器不多，伏立康唑在尿路里面浓度不是太好，但是如果有全身性症状，有感染性、全身性的炎症表现，伏立康唑也可以用。但是局部，要重视导管的更换、拔除等等，它是一个系统的治疗。我们不光要依赖于药敏，更多的临床经验上的判断也要有充分的信心，把病程记录记好。
刘洪英教授：关于泌尿系真菌感染的问题，常见的可能就是念珠菌这一类的。我们在临床工作中，对于插尿管的病人，做尿培养时培养出念珠菌的机会还是比较多。对于没有症状的患者，我们给他更换尿管后好转，一般不需抗真菌治疗；对于有症状的患者，在护理到位、导管也已经更换或拔除的情况下，患者仍然有菌尿时，或者是有外科的情况、具有复杂感染的危险因素，培养出真菌，这种情况是给予干预的，常用的药物一般都是氟康唑，因为伏立康唑在尿中的浓度比较低，一般不应用。对于重症的对唑类耐药的念珠菌感染，且评估病情需要干预的情况下，可能两性霉素B是比较好的选择。
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