遇到间质性肺病怎么办？一起来看协和专家是如何诊治的

1什么是弥漫性实质性肺疾病？

弥漫性实质性肺疾病（DPLD），又称为间质性肺疾病（ILD），是一大组异质性弥漫性肺疾病，可累及肺间质包括中轴间质、实质间质和周围间质，同时也可有肺泡和（或）细支气管等实质部分受累。其病因繁多，包括 200 多个病种，临床表型差异大，诊断和治疗相对困难和富有挑战。

2诊断第一步：区分HRCT的正常生理变化和病变

胸部高分辨 CT（HRCT）常规是在深吸期末屏息时采集，如果是在呼气相采集就可能出现肺充气不足而表现为弥漫磨玻璃影，是正常的生理现象，不应当做间质性病变，可以通过观察气管后壁膜部是否变平或凹向前来识别呼气相。

此外，胸 HRCT 是在仰卧位采集的，因为重力因素导致重力相关的血流增加和通气减少可形成双肺胸膜下磨玻璃影，此时加做俯卧位 HRCT 发现磨玻璃影消失可用于鉴别是否为病变。

另外，在下段胸椎有明显骨赘患者可以看到临近骨赘的局灶磨玻璃影索条影，与来自于骨赘的局部机械应力相关，不能误认为间质病变。正常健康人群 HRCT 也可见到孤立或少量的小叶性气体陷闭，特别是在老年人和/或吸烟患者，呼气相会相对更明显，应慎重认定为有临床意义的小气道病变。

3诊断第二步：整体分析判断胸 HRCT 主要病变

当认定为病变后，接下来就是第二步，就是从整体上看胸 HRCT 判断弥漫性病变的主要病变。主要分为三类（图 1）：

1）网格影：包括网格影伴牵张支扩/蜂窝/结构扭曲/容积缩小即纤维网格影和单纯性小叶间隔增厚无纤维化表现

2）肺内多发小结节影

3）弥漫性肺密度异常：包括弥漫性肺密度增高（磨玻璃影）；弥漫性囊性病变；弥漫性肺密度不均（马赛克征）。

图 1 弥漫性病变的主要病变模式

4诊断第三步：根据主要病变进一步细分类型

1）纤维网格影（网格影伴牵张支扩/蜂窝影/结构扭曲/容积缩小）：根据分布特点和伴随征象，又分为寻常型间质性肺炎影像模式（UIP 或可能 UIP 型）和非 UIP 纤维化性间质性肺疾病（非 UIP-FILD）。非 UIP-FILD 包括纤维化型非特异性间质性肺炎（NSIP）、纤维化型过敏性肺炎（HP）、尘肺、IV 期结节病和不能分类 FILD（图 2）。

图 2 纤维网格影的细分类型及特征

比如，UIP/可能  UIP 的影像学特点是双下肺、外周、肋膈角为主，伴或不伴牵张支扩或蜂窝影，无不符合 UIP 的伴随影像；而纤维化型 NSIP 为双下肺分布为主磨玻璃网格影，伴牵张支扩，很多患者可见膈上中叶（右中叶/左舌叶）中心受累表现，有助于与 UIP 模式鉴别；纤维化型 HP 头尾分布上呈随机或中、上肺区为主，轴向分布上为随机分布，伴随小气道病变表现；等等。如下，是各种细分类型的纤维网格影典型影像（图 3）。

要强调的是，影像模式并不等同于病因诊断，与病因也不是一一对应关系，一种影像模式可见于结缔组织病、药物、职业环境暴露、特发性间质性肺炎（IIPs）、基因异常、吸入损伤等多种病因，而一种病因可出现多种影像模式。举个例子，UIP 的影像模式可见于特发性肺纤维化（IPF）、类风湿关节炎、药物、粉尘吸入、端粒基因突变等多种病因，而纤维化型 HP 除了典型纤维化型 HP 影像模式外还可出现类似 UIP、纤维化型 NSIP 等多种影像模式。

图 3 各种纤维网格影的典型影像

2）单纯小叶间隔增厚，见于以下三种情况（如图 4）：

a. 淋巴道病变导致的小叶间隔增厚，往往伴有胸膜特别是叶间胸膜、支气管血管束、纵膈淋巴结受累等淋巴道的伴随表现。

b. 肺水肿引起的小叶间隔增厚，往往伴有心影增大、双侧胸腔积液等，病人会有心功能不全的症状。

c. 小叶周边肺泡内物质线状充填导致磨玻璃影叠加小叶间隔增厚，即铺路石征。

图 4 小叶间隔增厚的类型

3）肺内多发小结节影，根据分布、密度和伴随影像，又可分为淋巴道分布、血道（随机）分布和小叶中心分布。

图 5  各种肺内多发小结节影的典型影像

淋巴道分布和血道分布都可以看到胸膜上的小结节，但是他们的区别在于淋巴道分布的特点是可以看到沿着叶间胸膜、支气管血管束、小叶间隔等成簇样分布，而血道分布中则与这些淋巴道结构没有必然关系，他们的分布是随机的，常可见供血血管征。

小叶中心分布中，结节通常距胸膜/叶间裂有一定的距离，结节比较模糊、边界不清。小叶中心的分布的结节，又根据是否有树芽征，可以分为有树芽征和无树芽征。小叶核心间质的细支气管和小动脉受累出现管壁增厚和/或管腔内物质填塞在 HRCT 上形成小叶核心分支样影或线状影，与结节影相连形成树芽征。树芽征大多来自细支气管受累，少数情况下来自于小动脉受累（图 5）。各影像类型需要鉴别的疾病见图 6。

图 6  肺内多发小结节影的细分类型及可能疾病

4）弥漫性肺密度改变，包括弥漫性肺密度增高（磨玻璃影），弥漫性肺密度减低（弥漫囊性肺疾病）和弥漫性肺密度不均（马赛克征）。

a. 弥漫磨玻璃影及铺路石征：其原因很多，各种物质或细胞在肺泡和肺泡间隔填充均可形成磨玻璃影，而临近小叶内间隔/小叶间隔的肺泡内物质或细胞线状填充或肺泡内填充导致的小叶内间隔、小叶间隔非特异性炎症或纤维增生可导致磨玻璃影上出现小叶内间隔/小叶间隔增厚所致的网状影，就是所说的铺路石征。铺路石征常见可能疾病及对应病理如下图 7-(1-3）。

图 7-1

图 7-2

图 7-3

图 7 引起铺路石征的可能疾病及相应病理

b. 弥漫囊性肺疾病：肺囊性病变首先要注意与肺气肿、囊性支扩、空洞、蜂窝等病变正确区分。囊性病变为圆形薄壁低密度影，壁通常小于 3 mm，周围为正常肺组织，无肺气肿、容积缩小等表现。弥漫囊性肺疾病可见于多种疾病，见图 8

图 8  弥漫性囊性肺疾病细分类型及常见疾病

c. 马赛克征：马赛克征指胸 HRCT 上地图样肺密度分布不均，其形成有两种原因：一种是肺浸润性病变，影像表现为密度升高区，即为磨玻璃影；一种是气道或血管阻塞性病变，影像表现为黑色密度减低区，称为马赛克灌注。

如果低密度区呈现小叶样或楔形分布、并有血管影的减少，考虑是马赛克灌注。马赛克灌注根据胸呼气相 HRCT 有无气体陷闭表现区分为气道病变所致或肺动脉病变所致，因此马赛克征的鉴别诊断流程见图 9。

图 9 马赛克征鉴别诊断流程

5诊断第四步：临床-影像-病理结合明确诊断

影像是 DPLD 诊断的出发点。但是，由于每一种主要病变的背后都有一长串的疾病需要去鉴别诊断，所以需要结合临床和病理资料进行综合评估明确诊断，有时还需要进行基因检测。如图 10。

图 10 弥漫性实质性肺疾病的临床影像病理结合诊断模式

我们从影像模式出发，结合临床、病理等资料，首先将 ILD 与肿瘤、感染、肺水肿等鉴别开，然后再看具体落在那个类型的 ILD，最终得到我们的 ILD 病因诊断（图 11）。

图 11 ILD 的诊断和分类

6治疗时机选择

诊断明确后就是治疗了。因为 ILD 为一大类疾病，这里很难一一讨论各种 ILD 的治疗。这里仅就结缔组织疾病相关 ILD（CTD-ILD）、IIPs 和 HP 的治疗进行总体讨论。

治疗还是观察，其实是临床上经常面临的一个问题，我们需要综合分析权衡治疗的收益与风险来决定。比如，病变的严重程度（病变范围大小、肺功能损害轻重）、是炎性病变还是纤维化性病变、病变的临床行为特征（自限/稳定性、进展性、快速进展性等）、病变可逆性以及治疗风险等方面，通过这些来综合决定治疗时机。

✦以系统性硬化相关间质性肺疾病（SSc-ILD）为例：

如果 ILD 病变范围 < 20% 且肺功能用力肺活量（FVC）占预计值百分比 > 70%，称为局限性病变，如果患者没有疾病进展的危险因素如吸烟、大于 70 岁男性、弥散量（DLCO）占预计值百分比 < 40%、KL-6 > 1273 U/mL、2 年内 FVC、DLCO 下降等，我们可以考虑观察，每 6~12 个月再评估一下胸 HRCT 和肺功能。或者如果病变已经非常广泛，比如已经到了终末期肺纤维化，那么这个时候，是否还加用糖皮质激素和环磷酰胺就需要综合考虑治疗风险和收益了，如果患者治疗风险如继发感染等比较高，加用免疫抑制治疗要慎重，有条件进行肺移植是更好的选择。

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7免疫抑制治疗药物

对于炎性病变（如 CTD-ILD、急性亚急性 IIPs、细胞性 NSIP、HP 等），传统的治疗药物主要是糖皮质激素和/或免疫抑制剂。生物制剂也开始出现在 CTD-ILD 治疗中，如抗 CD20 单克隆抗体，抗 IL-6 受体单克隆抗体，JAK 抑制剂等，但目前证据不多，仍处于探索阶段（图 12）。

图 12 免疫抑制治疗药物

8个体化治疗原则

关于免疫抑制治疗糖皮质激素该用多大剂量，究竟哪种免疫抑制剂更好，目前临床上仍然没有标准的答案。因此，我们通常需要根据患者的疾病进展快慢、疾病严重程度、病变中炎症成分和纤维化性成分多少，可能组织病理类型等，来综合选择药物的类型和剂量，即「Case by case」的个体化治疗原则（图 13）。

图 13 DLD 的个体化治疗

对于起病急、进展快、病情严重、而病变以炎症性病变等可逆性病变为主、推测病理可能为弥漫肺泡损伤者，需要积极的免疫抑制治疗，如大剂量皮质激素和作用较强的免疫抑制剂如环磷酰胺、他克莫司、环孢素 A 等。

对于病理可能为机化性肺炎、细胞性 NSIP、HP 等治疗反应比较好的类型者，可根据病情严重度选择中等量 ~ 足量的糖皮质激素。

而对于病变炎症成分少，以纤维化病变为主者，根据具体病因可能不加用免疫抑制治疗或小剂量皮质激素联合适度强度的免疫抑制剂治疗。另外，在 CTD-ILD 的诱导缓解期通常选择作用较强的免疫抑制剂，而在维持缓解期则可序贯作用相对较弱的免疫抑制剂。

9纤维化病变的治疗

近年来随着抗纤维化药物的研发进展，对于纤维化性病变来说也有了治疗药物，包括尼达尼布和吡非尼酮。INPULSIS 研究、SENSCIS 研究和 INBUILD 研究显示尼达尼布可以延缓 IPF、SSc-ILD 和进展性纤维化性间质性肺病（PF-ILD）患者肺功能下降接近 50%。而吡非尼酮的相关临床研究 ASCEND 和 RELIEF 研究等也在 IPF 和 PF-ILD 患者显示了相似的效果，显著延缓了肺功能 FVC 下降。

因此，对于 PF-ILD 患者，我们可以加用抗纤维化药物治疗（图 14）。需要强调的是不能忽视 PF-ILD 背后病因的诊断和治疗，如结缔组织疾病引起的，治疗结缔组织疾病是基础；也不能忽视进展诱因的诊断和治疗，比如胃食管反流、感染等因素。

图 14 纤维化病变的治疗

本文由薇薇整理自王平医生的专题报告《弥漫性实质性肺病的诊治思路》

编辑：美超

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图片来源：

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