嘌呤醇能降尿酸，却不护肾？

老年糖尿病患者血糖目标该怎么定？孕早期别长太胖是为啥？嘌呤醇保护肾功能有定论了？一周资讯第169期，带你把握内分泌前沿！

 本周提要 

有据可依！老年糖尿病患者死亡风险指导个性化血糖目标制定

小心别胖！孕妇超重或肥胖成倍增加后代的心脑血管疾病风险

大失所望！嘌呤醇降尿酸恐难保护慢性肾病糖尿病患者肾功能

1

有据可依！老年糖尿病患者死亡风险

预测个性化血糖控制目标

DOI: 10.2337/dc19-1870.

美国退伍军人事务部/国防部临床实践指南2017年提出，老年糖尿病患者的血糖控制目标可以根据患者的合并症、并发症和预期寿命进行合理地调整。对于预期寿命有限的患者，制定严格的血糖控制目标可能反而得不偿失，短期风险大于长期获益。

不过，由于无法确定老年糖尿病患者的预期寿命，这一调整难以实行。针对这一问题，最近Diabetes Care发表了一项关于老年糖尿病患者死亡风险预测系统的研究，让个性化血糖控制目标制定成为了可能。

图 1.1 研究发表在Diabetes Care

这项研究使用了糖尿病退伍军人研究数据，纳入了27.5万名年龄≥65岁的老年退伍军人糖尿病患者，分析了患者的人口统计学指标、合并症情况、实验室检查和人体测量数据、用药史以及以前的医疗服务利用情况对于死亡风险的影响，建立了预测老年糖尿病患者5年和10年死亡风险的系统。研究建立的模型纳入了37种指标，包括4个人口学指标——胰岛素、磺胺类药物和降压药使用，住院及门诊病史和22种合并症。

这一模型可以有效地预测患者的5年（c-index 0.74）和10年（c-index 0.76）的死亡风险。在不同年龄段的老年人中均可获得较好的预测效果——65-69岁、70-74岁、75-79岁和80岁及以上老年人的5年死亡风险预测效果分别达到了0.71、0.70、0.69和0.66，10年死亡风险预测效果也达到了0.71、0.70、0.69和0.69。

图 1.2 模型可较好地预测患者的死亡风险

研究的第一作者、来自波士顿大学公共卫生学院的Kevin N. Griffith指出，从日常患者管理过程中获取的数据可以用于预测老年糖尿病患者的死亡风险。这一工具可以为临床医生和患者制定个性化的血糖控制目标提供依据，平衡短期血糖风险和长期生存获益。研究的结果并不意味着风险因素都会导致预期寿命的缩短，但是患者的风险因素越多，随着时间的推移，死亡的风险就越大。

不过，研究的一个重大的局限性在于研究的数据来自于退伍的老年军人，这一模型的结果可能无法推广到其他临床环境中。同时，由于近来老年糖尿病患者的治疗方法出现了变化，不再强调严格控制血糖，充血性心力衰竭和慢性肾脏疾病的治疗也有了长足进展，这些因素均有可能会影响到模型的结果。

图 1.3 研究的第一作者Kevin N. Griffith

研究的通讯作者、来自哈佛医学院的Paul R. Conlin希望能够在未来的临床实践中使用这一模型，帮助医生和患者共同设定糖尿病的治疗目标。同时，这一模型可以在临床实践中帮助医生注意到多种常见病，协助临床医生与患者共同决策，这同样是指南提出的重要建议之一。

REF：

[1] Griffith KN, Prentice JC, Mohr DC, Conlin PR. Predicting 5- and 10-Year Mortality Risk in Older Adults With Diabetes. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online June 19, 2020. doi: 10.2337/dc19-1870.

[2] Patient data can predict life expectancy for older adults with diabetes. EurekAlert! 19 Jun 2020. Avaliable via https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/varc-pdc061720.php on 2020-06-28.

2

小心变胖！孕妇超重或肥胖

成倍增加后代的心脑血管疾病风险！

DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30151-0.

心血管疾病给全世界人民都带来重大的疾病和死亡负担，目前已经明确宫内环境对于未来心血管疾病风险具有重大影响。这意味着预防心血管疾病不仅要从娃娃抓起，更要从未出生的胎儿抓起。孕妇超重/肥胖可能会增加后代肥胖、心血管疾病和代谢疾病的风险，最近发表在Lancet Diabetes Endocrinol的研究就纳入了超过223万对母婴数据，并发现：孕期肥胖，孩子早年心血管疾病风险真的会大幅升高！

图 2.1 研究发表在Lancet Diabetes Endocrinol

这项来自瑞典卡罗林斯卡学院的研究纳入了瑞典医学出生登记处在1992-2016年间记录的2,230,115名无先天性畸形的单胎活产婴儿的健康数据，其中有1741例（0.08％）婴儿在1至25岁之间被诊断出患有心血管疾病。研究根据孕妇首次产检时的身高、体重数据计算了孕妇孕早期体重指数（BMI）。

图 2.2 研究的通讯作者Neda Razaz

按孕产妇孕早期的BMI类别分析发现，正常体重（BMI 18.5–24.9 kg/m²）孕妇的后代心血管疾病发生率是0.57例/10000人·年，而超重（BMI 25.0–29.9 kg/m²）孕妇的后代心血管疾病上升到了0.61例/10000人·年，在I级肥胖（30-34.9 kg/m²）的孕妇中发病率进一步升高到了0.67例/10000人·年，在II级肥胖（35-39.9）的孕妇后代中的发病率为1.02例/10000人·年，在III级肥胖（≥40 kg/m²）的孕妇中发病率为1.38例/10000人·年。

图 2.2 肥胖孕妇的后代心血管疾病风险上升

不过，与体重正常的孕妇相比，超重和I级肥胖孕妇后代心血管疾病发病风险虽然有上升的趋势，但风险增幅上不显著。在II级肥胖孕妇和III级肥胖孕妇的后代中，婴儿早年心血管疾病风险出现了显著上升，增幅分别可以达到84%和151%（HR 1.84, 95%CI 1.36–2.49；HR 2.51, 95%CI 1.60-3.92）。同时，脑血管疾病风险随着孕产妇肥胖的严重程度而增加，部分与窒息相关的新生儿并发症有关。家庭病例对照队列分析还表明，孕妇BMI与心血管疾病发生率呈正相关。

具体而言，III级肥胖孕妇后代的缺血性心脏病风险可达正常体重孕妇的2.39倍（HR 2.39，95%CI 1.05-5.47），心衰风险也会上升至3.69倍（HR 3.69，95%CI 1.88-7.27），脑血管疾病风险为2.45倍（HR 2.45, 95%CI 1.51-3.97）；超重孕妇后代的心衰风险也会有所上升（HR 1.49，95CI 1.09-2.03）。

图 2.3 评论文章作者Romy Gaillard

来自荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心的Romy Gaillard同时发表了评论文章。文中指出，研究证明孕妇孕早期超重/肥胖就可能影响后代的心血管健康，而目前的孕妇体重干预措施主要集中在妊娠中晚期。这些生活方式干预试验对于新生儿相关结局的改善效果并不尽如人意。现在也许是时候调转枪头，开始关注干预孕早期体重的效果了，接下去的研究可以评估孕早期体重干预对于新生儿相关结局和后代长期健康预后的影响。

REF：

[1] Razaz N, Villamor E, Muraca GM, Bonamy AE, Cnattingius S. Maternal obesity and risk of cardiovascular diseases in offspring: a population-based cohort and sibling-controlled study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(7):572-581. doi:10.1016/S2213-8587(20)30151-0.

[2] Gaillard R. Is maternal obesity a risk factor for rare childhood cardiovascular diseases?. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(7):552-553. doi:10.1016/S2213-8587(20)30184-4.

3

大失所望！嘌呤醇降尿酸恐难保护

慢性肾病糖尿病患者肾功能

DOI: 10.1056/NEJMoa1916624; 10.1056/NEJMoa1915833.

较高的血清尿酸水平与糖尿病肾脏病风险增加相关，与慢性肾脏病进展也有关系；使用别嘌醇（allopurinol）降低血清尿酸水平，有可能延缓1型糖尿病合并早、中期糖尿病肾脏病患者和有进展风险的慢性肾脏病患者的肾小球滤过率（eGFR）的下降速度。

最近来自美国和澳大利亚的研究人员分别开展了两项研究评估了别嘌呤醇降尿酸治疗对于患者肾功能的保护作用，两项研究均发表在NEJM上，但研究结果却令人大失所望，无一研究证明别嘌醇的治疗有效。

图 3.1 两项研究均研究发表在NEJM

来自美国的双盲临床研究PERL试验纳入了530名平均年龄为51.1岁的1型糖尿病患者。患者的平均糖尿病病程为34.6年，平均糖化血红蛋白水平为8.2%，患者的血清尿酸水平均≥4.5mg/dl。研究期间有267名患者接受别嘌醇治疗，患者在研究开始时的eGFR为68.7ml/(min·1.73 m²)；263名患者接受安慰机治疗，患者在研究开始时的eGFR为67.3ml/(min·1.73 m²)。

在治疗3年之后，别嘌醇组患者的平均血清尿酸水平从6.1mg/dl降低至3.9 mg/dl；安慰剂组的平均血清尿酸水平则继续保持在6.1mg/dL，提示别嘌醇的确可以有效降低患者的尿酸水平。

不过，2个月洗脱期后的结果却令人高兴不起来。两组患者在干预之后的eGFR水平的差异为0.001 ml/（min·1.73 m²）（95%CI -1.9~1.9，P=0.99）。两组的eGFR年均降幅分别为-3.0 ml/（min·1.73 m²）和-2.5 ml/（min·1.73 m²），两组之间的差异为每年-0.6 ml/（min·1.73 m²）（95%CI -1.5~0.4），差异同样不显著。

别嘌醇组洗脱期后的平均尿白蛋白排泄率比安慰剂组高40%（95% CI 0~80）。亚组分析也没有发现得到别嘌醇“眷顾”的人群，所有人都无法从降尿酸治疗中获得延缓eGFR下降的效果。所幸两组的严重不良事件发生率相似，治疗至少没有对患者造成伤害。

图 3.2 别嘌醇能降尿酸，但保护不了肾脏

图 3.3 没有亚组能从别嘌醇治疗中有肾脏获益

来自澳大利亚随机对照研究CKD-FIX试验原本计划纳入629名3、4期慢性肾脏疾病且无痛风病史患者，但由于招募速度缓慢而提前停止了患者纳入工作，有369名患者接受了随机分组，最终的分析纳入了363名患者的数据，其中182名患者接受了别嘌醇治疗，81名患者接受了安慰剂治疗。患者的平均eGFR为31.7 ml/（min·1.73 m²），中位尿白蛋白/肌酐比值为716.9，平均血清尿酸水平为8.2 mg/dl。

别嘌醇组患者的血清尿酸水平在治疗开始后12周下降到了5.1 mg/dl并一直保持在5.3mg/dl左右；而安慰剂组患者的尿酸水平在12周时为8.2 mg/dl并一直保持至研究结束，提示别嘌醇的确可以有效降低患者的尿酸水平。

别嘌醇组的eGFR变化每年为-3.33 ml/（min·1.73 m²）（95%CI -4.11~-2.55），安慰剂组每年为-3.23 ml/（min·1.73 m²）（95%CI -3.98~-2.47），两者之间的差异为每年-0.10 ml/（min·1.73 m²）（95%CI -1.18~0.97），并没有发现别嘌醇能够延缓eGFR的下降（P=0.85）。两组患者发生eGFR降低40％、终末期肾病或全因死亡的复合结果的比例分别为35%和28%同样没有差异；两组出现eGFR降低30％、终末期肾病或全因死亡的复合结果风险也没有差异。两组的严重不良事件发生率相近（46% vs 44%）。

图 3.4 别嘌醇能降尿酸，但无法改变尿白蛋白/肌酐比值

图 3.5 别嘌醇无法延缓eGFR下降

同时发表的评论指出，这两项研究说明对于糖尿病肾病或患有迅速进展的蛋白尿性肾病的中年患者，使用别嘌醇能降低尿酸的治疗并不能延缓患者eGFR水平的下降。

不过，这两项研究的结果并不能完全否定别嘌醇的作用，对于年轻患者或早期慢性肾脏病患者，通过药物或饮食控制降低尿酸不一定同样无效。临床实践中对于别嘌醇的使用还需要更多高质量随机对照试验的指导。

REF:

[1] Doria A, Galecki AT, Spino C, et al. Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2020;382(26):2493-2503. doi:10.1056/NEJMoa1916624.

[2] Badve SV, Pascoe EM, Tiku A, et al. Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;382(26):2504-2513. doi:10.1056/NEJMoa1915833.

[3] Feig DI. Urate-Lowering Therapy and Chronic Kidney Disease Progression. N Engl J Med. 2020;382(26):2567-2568. doi:10.1056/NEJMe2015886.

[4] Promising treatment to slow kidney disease doesn't prove out in clinical trial. EurekAlert! 25 Jun 2020. Avaliable via https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/jdc-ptt062520.php on 2020-06-28.

[5] University of Minnesota Medical School finds promising treatment to slow kidney disease doesn't prove out in clinical trial. EurekAlert! 25 Jun 2020. Avaliable via https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/uomm-ptt062520.php on 2020-06-28.

本文首发 | 医学界内分泌频道

本文作者 | Cookie

本文审核 | 主治医生 徐乃佳

责任编辑 | Amelia