静脉溶栓后出血转化风险评估及处理

脑卒中是危害人类健康的重大疾病，脑梗死是最常见的脑卒中类型，占脑卒中的 70%~80% 。出血转化是脑梗死自然病程的一部分，也是静脉溶栓后的常见并发症，其不仅严重影响脑梗死患者预后 ，而且是溶栓等有效再灌注等疗法严重使用不足的重要原因。目前研究表明静脉溶栓后出血转化是由多种相互联系的病理生理过程共同作用导致的，如缺血损伤、凝血功能障碍、缺血再灌注损伤、血脑屏障损伤等。本文聚焦静脉溶栓后出血转化风险评估及处理的进展进行介绍和讨论。

1  定义及分型

出血转化指脑梗死后缺血区血管重新恢复血流灌注导致的梗死区内继发性出血或远隔部位的出血，目前其临床诊断标准为 ：脑梗死后首次头颅CT 未发现出血，而复查头颅 CT 或 MRI 时发现有颅内出血。出血转化的分型主要基于影像学表现和神经功能减退的程度。基于神经功能减退程度可分为症状性颅内出血 (symptomatic intracranial hemorrhage，sICH) 和无症状性颅内出血。阻碍静脉
溶栓更广泛使用的困难主要为 sICH，但其定义尚无统一标准，见表 1。

出血转化影像学分型目前多使用欧洲急性卒中协作研究 (European cooperative acute stroke study，ECASS) 分型方法，根据出血特点为 4 型 ：(1) 出血性脑梗死 (hemorhagic infarction，HI)1 型 ：沿梗死灶边缘小点状出血 ；(2) HI2 型 ：梗死区内片状无占位效应出血或多个融合的点状出血 ；(3) 脑实质出血(parenchymal hematoma，PH) 1 型 ：血肿 < 梗死面积的 30％并有轻微占位效应的出血 ；(4) PH 2 型 ：血肿 > 梗死面积的 30％并有明显占位效应的出血或
远离梗死灶的出血。

2  出血转化发生率 

为更好地防治溶栓、取栓等治疗后出血转化，有必要了解脑梗死后出血转化的自然史。欧美国家自发 性 脑 出 血 (spontaneous intracerebral hemorrhage，ICH) 转化发生率为 10%~40% 。 我 们 团 队 研 究显示，2002—2005 年住院患者 ICH 转化发生率为12.3% ，2010—2013 年 为 9.6% ，在 心 源 性 栓塞型患者中较高为 22.6% ，sICH 转化率分别为4% 和 1.1% 。提示近年住院的急性脑梗死患者出血转化发生较以前有所降低，可能与收治患者的总体病情偏轻有关。溶栓后 sICH 发生率差异较大 (2.5~5.0 倍 ) ，可能与出血转化定义、影像复查时间、病情恶化评价方法等不统一相关。

一项 Meta分析显示予以阿替普酶后发生 sICH 转化的风险高于 对 照 组 (ECASS 定 义 -PH 2 型 ：6.8% 对 1.3%，OR 5.55，95%CI 4.01~7.70，P<0.0001 ；SIST-MOST定 义 ：3.7% 对 0.6%，OR 6.67，95%CI 4.11~10.84，P<0.0001)  。阿替普酶登记研究提示溶栓后 sICH转化发生率为 2%~7% 。

3  出血转化的风险评估 

3.1 出血转化的危险因素 

一项对 55 个研究的系统评价表示，年龄、卒中的严重性、入院高血糖、高血压、充血性心力衰竭、肾功能障碍、糖尿病，缺血性心脏疾病、房颤、既往使用抗血小板药物等均与出血转化风险增加相关，而近期吸烟史则可能降低出血转化的风险。然而这些因素间存在相关性，难以评价单个因素对于溶栓后出血转化的绝对风险值。其中年龄和卒中的严重性是公认的重要因素，其他哪些是最重要的因素尚不清楚。我们团队关于ICH 转化的研究显示，抗凝药物的使用 (OR 3.302，95%CI 1.860~5.862，P<0.05)、抗 血 小 板 聚 集 药 物(OR 2.081，95%CI 1.281~3.382，P=0.003) 及 入 院 国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分 (OR 1.047，95%CI 1.026~1.069，P<0.05)、入院随机血糖(OR
0.014，95%CI 1.011~1.100，P=0.0014) 以 及 梗 死 面积 (OR 4.48，95%CI 1.850~10.850，P=0.001) 均 为ICH 转化的独立危险因素。此外，低游离三碘甲状原氨酸 (T3) 水平、肝功能指标 [ 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、总胆红素 ] 、高敏心肌肌钙蛋白 T(hscTnT) 、降低的估计肾小球滤过率 (eGFR) 及升高的血浆碱性磷酸酶 (ALP) 值 等血液生化指标与不同类型急性缺血性卒中患者静脉溶栓后或 ICH转化相关，但仍需进一步研究证实。

血浆基质金属蛋白酶 (MMP)-9 对出血转化具有较高的预测价值，总敏感度为 85% (95%CI 75%~91%)，总特异度为79% (95%CI 67%~87%)，总受试者工作特性曲线下面积 0.89 (95%CI 0.86~0.91) 。我们还观察到中到重度脑白质病变与心源性栓塞型脑梗死较高的出血转化发生率独立相关，位于额叶的白质病变相关性最强 (OR 3.199，95%CI 1.555~6.580，P=0.004) ；而脑微出血则与伴房颤或风心病的脑梗死患者发生出血转化相关性不明显。在众多危险因素中筛选出临床实用的关键因素是我们团队正在进行的研究工作。

3.2 静脉溶栓后出血转化风险的预测量表 

目前脑梗死早期使用静脉溶栓虽有充分证据证明其利大于弊，各国指南都强力推荐，但实际上因担心出血风险全球都明显使用不足，中国更加突出。研究显示我国急性期脑梗死患者的溶栓率只有 2%~5%，患者或家属担心出血风险不愿接受治疗是溶栓率低的主要因素之一。因此，为了提高静脉溶栓的使用率同时降低出血转化的发生率，精准识别出发生出血转化的高危患者显得尤为重要。近年脑血管病领域有多种半定量的预测模型 ( 也称量表 ) 发表，被认为优于非定量的临床经验判断 。目前针对急性期溶栓治疗相关的出血转化预测模型如表 2 中所示，主要有 HAT 量表、SITS-SICH 量表、SPAN-100 表、THRIVE 量表与 iScore 量表等。这些量表仍处于研究阶段，尚未得到国内外指南推荐。更加精准、简便、更易操作、令人满意的预测模型正在研究之中。

4  静脉溶栓后出血转化的诊断

4.1 重视溶栓后的监测 

接受静脉溶栓的急性脑梗死的患者应在重症监护室 NICU 或者卒中单元内接受至少 24 h 的密切监测，包括测量血压和神经功能检查，推荐最初两小时每 15 min 进行 1 次NIHSS 评分，然后接下来 6 h 每 30 min 进行 1 次，剩下 16 h，每小时进行 1 次。血压在再灌注治疗后的24 h 内推荐控制在 <180/105 mmHg，因为过高的血压可增加出血并发症的风险。此外，如果出现头痛、恶心、呕吐或神经功能恶化的表现时，可以做急诊头部 CT 平扫以检测是否发生出血。

4.2 溶栓后出血转化发生的时间 

一篇系统评价发现大多 sICH 发生在溶栓后 24 h 内，10%~15% 于24 h 后发生。虽然溶栓 7 d 以后仍可能发生出血转化，但绝大多数 sICH 发生在 36 h 内，36 h 后出现的出血转化通常与此次溶栓相关凝血障碍无关。

溶栓开始到发生 sICH 的中位时间是 5~10 h 。对于发生出血转化高风险患者应考虑延长每 30 min一次的神经系统和生命体征监测至溶栓后 12 h，这也许有助于溶栓后出血转化的早期诊断。

4.3 出血转化的检测 

目前溶栓后出血转化的诊断主要依靠头部影像学检查。虽然目前推荐溶栓后 24 h 复查头部影像，但存在争议。需要进行头部影像复查的神经功能减退的程度也尚不明确，有研究使用的指标为 NIHSS 增加≥ 4 分时复查，然而这存在的问题有 ：相比于出血性梗死，NIHSS评分的增加更大的可能性与脑实质血肿有关 ；而多数出血发生在原来的缺血部位，因此出血早期并未出现明显的神经功能恶化，后期由于占位效应或颅内高压才出现新症状；其次，NIHSS 评分存在“天花板效应 (ceiling effect)”，即在较高的 NHISS评分范围内，新的神经功能缺损并不会明显改变分数。因此，对于重症脑梗塞患者 ( 如 NIHSS ≥ 12 分 )应降低急诊复查影像学检查的临床指征或将常规影像学复查时间提前。

5  出血转化的治疗

5.1 治疗原则 

根据最新发布的美国心脏协会(AHA) 和美国卒中协会 (ASA) 《急性缺血性脑卒中静脉阿替普酶后出血性转化的治疗与预后的科学声明》，溶栓后出血转化的一般处理原则与治疗 ICH相似，包括必要时循环和呼吸支持，血压管理，监测
神经系统的恶化情况，预防血肿的扩大，颅内高压的治疗以及处理出血引起的其他并发症包括癫痫发作等。具体治疗细则可以查阅 AHA 和 ASA 科学声明
《自发性脑出血的管理》 和 2014 年版的 《中国脑出血诊治指南》。

此外，在溶栓前应充分评估出血风险选择合适的患者，可根据指南的适应证、禁忌证及相对禁忌证严格选择溶栓可能获益大风险小的患者，具体参考2014 年版 《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》 、AHA 和 ASA2016 年发布的 《急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶纳入和排除标准科学声明》 。

ENCHANTED (enhanced control of hypertension andthrombolysis stroke study) 研 究 发 现 标 准 剂 量 组(0.9 mg/kg) 溶栓后 sICH 转化的发生率为 2.1%，而低剂量 rtPA (0.6 mg/kg) 组降低为 1%，两组相比差异有显著统计学意义，因此对于相对出血风险较高的患者，可以考虑使用较低剂量 。

5.2  纠 正 溶 栓 相 关 凝 血 障 碍 

有 研 究 显 示30%~40% 溶栓后出血转化的患者存在临床相关的血肿扩大 ，另外尚缺乏证据表明不同影像亚型的出血转化会影响治疗获益。此外，目前仅一项研究报道了溶栓后无 sICH 转化的管理，但仅涉及PH 2 型 ，还需进一步研究何种无 sICH 转化会进展为 sICH 转化。所以，溶栓 24 h 内发生的 sICH 转化或伴有低纤维蛋白原血症的患者可能是治疗的指征；尽管证据有限，溶栓 24 h 内发生的无 sICH 转化，特别是有凝血障碍的患者应予以纠正药物治疗。根据 《科学声明》，阿替普酶静脉溶血后 36 h 内发生 sICH 可考虑使用的药物总结如表 3 所示。

5.3 预防血肿的扩大

 ICH 的相关研究表明增高的血压与血肿的扩大有关 ，因此合理控制血压也应该为溶栓后出血转化的预防及治疗的方向。临床医生应权衡缺血加重的风险和出血及血肿扩大的风险以指定更合理的血压目标值。对于未完全再通的患者，应设定较高的血压值以保证缺血区的血供，降低梗死体积扩大的风险 ；对于完全再通的患者，应严格控制血压。

5.4 外科手术 

美国一项多中心回顾性研究显示sICH 转化的患者中，手术有降低病死率的趋势 (OR0.58 ；P=0.1)，但研究存在选择性偏倚且患者仍留下了严重残疾 。在临床实际操作过程中，尽管存在缺血损伤，对于发生 sICH 转化的患者，在充分评估
手术的获益是否高于溶栓相关凝血障碍带来的出血风险基础上，外科手术仍是可选择的方案之一。

6 静脉溶栓后出血转化的患者预后

一项回顾性研究发现溶栓后 sICH 转化的患者出现不良结局的风险增加，但其影响相对溶栓患者公认的预后影响因素 ( 如入院严重程度、年龄、起病 - 治疗时间、入院血糖等 ) 较小。在不同影像学亚型的出血转化与临床结局关系的研究中，结论较为一致的是 PH 2 型与预后较差相关，HI 和 PH 1型与临床结局的关系尚不明确。有研究提示 PH2 与早期神经症状加重和 3 个月死亡有关，其后续
研究发现 PH 2 型患者接近 50% 的残疾率 ；PH 1与早期神经症状加重有关，但不影响长期预后 ；HI 型与不良预后无关。因为出血转化与缺血事件同时存在，故而难以独立、定量评价溶栓后出血转化对结局的影响，尚需进一步研究。

7  结语

目前出血转化的定义尚未统一，主要依据影像学的出血形态和临床上神经缺损程度进行定义和分类。精准、简便、快速和易使用的风险评估工具将有助于筛选出相对出血风险最小获益最大的个体进行溶栓或取栓治疗，也有利于患者及家属对治疗效果恰当预期，但这些工具仍在进一步研究之中。目前临床实践中，应依据脑出血的基本治疗原则，个体化把握患者处理指征，纠正凝血功能障碍，注意预防血肿扩大，在权衡缺血加重和出血的严重程度以及血肿扩大的风险基础上合理降压、必要时行手术治疗。