作者：王雪
所在单位：吉林省妇幼保健院
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是导致全球肝硬化、肝功能衰竭及肝细胞癌的主要原因[1]。诊断 HBV 感染的主要依据是 HBsAg 阳性。目前，我国育龄期妇女 HBsAg 的总体阳性率为 5% ～ 6% 。
HBV 以母婴传播为主，占 30% ～ 50%［2］，多发生在围生期，通过 HBV 阳性母亲的血液和体液传播。母亲的 HBV DNA 水平与新生儿感染HBV 风险密切相关: HBeAg 阳性、HBV DNA 高水平母亲的新生儿更易发生母婴传播［3］。预防 HBV 母婴传播是控制慢性乙肝的关键。
什么情况下妊娠期妇女
需要使用抗病毒药物？
通常认为 HBV DNA ＞ 2×105 IU/ml，病毒复制活跃，称高病毒水平，也称高病毒载量。孕妇 HBsAg 阳性，就存在病毒复制，有传染性。
绝大部分 HBsAg 阳性孕妇肝功能异常程度较轻，经休息等保守治疗后能好转或完全恢复。如保守治疗后肝功能异常继续加重，或出现明显临床表现，应考虑使用抗病毒治疗。
我国“乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南［4］”和“慢性乙型肝炎防治指南［5］”推荐以 HBV DNA 水平 ＞ 2×105 IU/ml 为口服抗病毒药物预防母婴传播的阈值。研究证明，HBV DNA 水平 ≤ 106 IU/ml 的孕妇的新生儿经及时、正规的免疫预防后，几乎不发生母婴传播。因此，将HBV DNA ＞ 2×105 IU/ml 作为口服抗病毒药物预防母婴传播的阈值是保守的，对HBV DNA ≤ 2×105 IU/ml 孕妇无需口服抗病毒药物。
“感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识[6]”推荐，HBV DNA 定量 ＞ 1×106 IU/ml的孕妇需要开始口服抗病毒药物。
对不常规开展 HBV DNA 定量检测的地区，建议以 HBeAg 阳性作为口服抗病毒药物的指征，以预防母婴传播。因 HBeAg 阳性孕妇中，HBV DNA ＞ 2×105 IU/ml 的比例约90%。
可以选用哪种抗病毒药物？
越来越多的证据表明，高HBV病毒载量孕妇使用核苷类似物（NAs）具有很好的疗效和安全性。
替诺福韦酯、替比夫定( LdT)和拉米夫定任何 1 种均能有效降低孕妇的病毒水平，无需联合用药。
因替诺福韦酯不易产生耐药，建议首选。
孕妇有肾损害或骨质疏松时，可选用替比夫定或拉米夫定。
替诺福韦 FDA 妊娠期分级为 B，是亚太肝病学会乙型肝炎管理的临床实践指南推荐的妊娠前 3 个月抗病毒治疗的首选药物[7]，是 2017 年欧洲肝脏研究协会乙肝病毒感染临床实践指南推荐的妊娠期和哺乳期首选抗病毒药物[8]。
替比夫定( LdT) 可改善肾小球滤过率（eGFR），但总体耐药率仍偏高。LdT 在阻断母婴传播中具有良好的效果和安全性。替比夫定的 FDA 妊娠期安全性分级为 B，在妊娠妇女中也有广泛应用。
妊娠妇女对拉米夫定的表观清除率比非妊娠妇女高22%，但不影响药物局部暴露，无需调整剂量[9]。
尽管没有任一药物批准用于妊娠期，但是替诺福韦、替比夫定和拉米夫定妊娠期使用的安全性和有效性证据越来越多，我国“乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南”推荐上述三者作为妊娠期使用的抗 HBV 药物。
抗病毒药物开始服用的时机？
“乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南”推荐，高病毒载量孕妇从妊娠28～32周开始服用抗病毒药物；但不推荐在妊娠28周前开始用药，更无需从妊娠24周开始服药。
“感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识”和“慢性乙型肝炎防治指南( 2019 年版)”推荐，血清 HBV DNA 高水平是母婴传播的高危因素，于妊娠第24～28 周开始抗病毒治疗。
药物对子代是否安全？
抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若正在服用富马酸替诺福韦酯（TDF），建议继续妊娠；若正在服用恩替卡韦（ETV），可不终止妊娠，建议更换为 TDF 继续治疗；若正在接受干扰素－α治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，若决定继续妊娠则要换用TDF 治疗。但共识指出，如果应用干扰素－α治疗的患者，则需要终止妊娠。
替诺福韦酯或拉米夫定均可通过胎盘，替比夫定尚未见相关报道。通常认为，宫内暴露于这些药物，不增加胎儿或新生儿的不良事件发生率。但妊娠期服用这些抗病毒药物，早产、低出生体重、严重出生缺陷(先天性巨结肠、先天性胆道闭锁、缺耳) 、脑瘫、肌肉运动系统发育障碍、死胎等不良事件的发生概率高于对照组，尽管差异没有统计学意义，但提示抗病毒药物对胎儿的安全性需要进一步研究。
停药时机
以预防母婴传播为目的的妊娠期抗病毒药物治疗，乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南建议分娩当日停药，同时孕妇于产后每2-3个月复查1次肝功能，至产后6个月，观察产后立即停药是否引起明显肝损害。
妊娠期接受抗病毒治疗的慢性乙肝（CHB）患者，产后未达到停药标准者，产后需要继续抗病毒治疗，其监测及疗效评价同一般CHB。如果患者病毒学应答好，且无不良反应，可按原方案继续治疗，停药标准同一般CHB。如果病毒学反弹或应答不佳，可换用或联用其他核苷（酸）类似物（NA）治疗。
最后，即使孕妇口服抗病毒药物，新生儿及时接受正规的免疫预防仍然是关键。HBsAg 阳性孕妇，分娩过程中其新生儿已经暴露于病毒，出生后必须尽快注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗，这是预防母婴传播的关键，即使孕妇妊娠期接受了抗病毒预防治疗。
孕妇HBsAg 阳性时，无论 HBeAg 是阳性还是阴性，其新生儿务必在出生后12 h内肌内注射HBIG( 越快越好，最好在数分钟内)，同时在不同部位肌内注射第 1 针乙肝疫苗( 越快越好，最好在数分钟内) ; 并于 1 月和 6 月龄分别接种第 2 针和第 3 针疫苗。
HBIG的有效成分是乙肝表面抗体(抗－HBs)，注射后15 ～ 30 min 后即开始发挥作用。无使用禁忌证，即使新生儿( 包括早产儿) 需要抢救，也可以使用。
新生儿(包括早产儿)存在窒息、吸入性肺炎等严重不良状况需要抢救时，应暂停接种乙肝疫苗，待身体状况稳定后 1 周可开始接种。普通新生儿全程接种 3 针疫苗后抗－HBs阳转率高达97%～100%。人体主动产生抗－HBs 后，具有免疫记忆，即使抗－HBs 阴转，机体仍具有免疫力，再次接触 HBV，也不会感染。因此，非高危人群无需加强接种乙肝疫苗。
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