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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2022年12月 第38卷 第12期
作者姓名：冯玲，周璇
作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科
基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2701502）
自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是一种特殊类型的溶血性贫血，其本质是自身免疫性疾病，特征是患者体内产生了针对红细胞表面抗原的自身抗体，从而诱导溶血性贫血的发生。近年来，随着医疗水平的提高和诊断技术的全面发展，越来越多的AIHA被发现，据最新的文献报道，每年AIHA的发病率大约为（0.8~3）/10万［1］。一项来自丹麦的回顾性研究显示，2015年AIHA的患病率相比1980年增加了6~7倍［2］。
妊娠合并AIHA是一种复杂的涉及血液系统的自身免疫性疾病，临床表现呈高度异质性，症状可从轻度到重度不等，疾病的严重程度取决于许多因素，包括自身抗体类型、机体修复和激活补体级联反应的能力等［3］。因此，需要多学科联合管理，包括产科、新生儿科、血液科、风湿免疫科、重症监护室等。所有类型的AIHA既可以是急性而短暂的，又可以呈慢性、复发性。一旦确诊为妊娠合并AIHA，应进行有效的综合治疗，建立AIHA标准化孕期管理是一个亟待解决的问题。
根据病因可将AIHA分为原发性和继发性。原发性较少见，病因尚不明确；继发性AIHA可由淋巴细胞增殖性疾病、实体瘤或卵巢皮样囊肿、自身免疫性疾病、感染、免疫缺陷、药物、血型不合以及同种免疫等因素诱发。妊娠可对机体的免疫功能产生影响，所以妊娠本身也是AIHA的触发因素之一，但妊娠合并AIHA的患者可能在孕前就患有AIHA基础疾病。
根据自身抗体与红细胞表面抗原反应的最佳结合温度，可将AIHA分为温抗体型、冷抗体型、混合型。在37℃时反应最佳的自身抗体归为温抗体型，主要是IgG型（占60%~80%），可引起血管外溶血；在20℃以下反应的自身抗体定义为冷抗体型（包括冷凝集素综合征、阵发性冷血红蛋白尿），主要是IgM型（占20%~30%），引起血管内溶血；温、冷抗体均存在时称为混合型（约占5%），兼具温抗体型和冷凝集素综合征的临床特征，一般而言起病较严重，大多需要联合治疗［4-5］。温抗体型患者通常比冷抗体型患者年轻，女性偏多，往往进展迅速，治疗要及时［1］。
2.1 临床表现 AIHA患者通常有贫血的典型表现，包括面色苍白、乏力、头晕头痛、黄疸、尿色异常、脾大等，严重者可出现溶血危象，即腰背痛、寒战、高热、晕厥、血红蛋白尿等，继发性AIHA还伴有原发疾病的临床症状［4］。不同类型AIHA的临床表现不尽相同，诊断主要是基于临床表现和血清学检查。
2.2 实验室检查 AIHA是正常细胞性贫血，血常规主要表现为红细胞和血红蛋白均减少，血红蛋白水平达到贫血的标准（孕早期血红蛋白低于110g/L，孕中期血红蛋白低于105g/L）［6］，间接胆红素水平增加，网织红细胞增多。
2.3 特异性检查
2.3.1 抗人球蛋白试验（Coomb's试验） Coomb's试验是诊断温抗体型AIHA的特异性指标，包括直接法（direct antiglobulin test，DAT）和间接法（indirect antiglobulin test，IAT）［4］。DAT主要检测红细胞表面的自身抗体，而IAT检测的是血清中的游离抗体。DAT阳性可能与红细胞表面IgG和（或）补体C3的存在有关［7］，但Coomb's试验阴性并不能排除诊断。Coomb's试验结果与病情严重程度不一致，并不适用于病情的评估，病情严重者Coomb's试验也可以呈阴性［8］。
2.3.2 冷凝集素试验 冷凝集素是一种可逆性的IgM型冷抗体，冷凝集素试验阳性患者通常在遇冷以后，出现耳、鼻尖、足趾、手指等部位发绀，甚至发生冻疮、坏疽，可有雷诺现象，保温以后上述症状消失。
2.3.3 冷热溶血试验（Donath-Landsteiner's test） 用于检测冷热双相溶血素抗体（即D-L抗体），冷热溶血试验阳性通常发生在阵发性冷血红蛋白尿，即在低温时，溶血素与红细胞结合，吸附补体，但不溶血；当升温至30℃~37℃时发生溶血［8］。发作时病情进展迅速。
3.1 一线治疗方案
3.1.1 免疫调节疗法 首选糖皮质激素，如泼尼松。糖皮质激素是治疗温抗体型AIHA的一线方案，在无禁忌证的情况下，推荐使用。对于妊娠期妇女，应根据孕周和病情严重程度进行综合评估，分析利弊后合理用药，起始量要足，减量需缓慢。以泼尼松为例，推荐起始量为每天1mg/kg，急性重型AIHA可考虑更大剂量。当用至红细胞压积超过0.3或血红蛋白＞100g/L，稳定1个月后可考虑缓慢减量，减量速度酌情而定。用药期间应定期复查血常规，严密监测血红蛋白水平及网织红细胞的变化。
糖皮质激素效果不佳者可使用丙种球蛋白。但丙种球蛋白价格昂贵，一般不推荐应用，除非出现危及生命的急性溶血或危象时可试用。
在温抗体型AIHA患者中更易观察到严重的贫血（血红蛋白＜60g/L），温抗体型AIHA的IgG抗体在37℃时活跃，对红细胞产生调理作用，可导致脾脏中的血管外溶血。但大多数情况下，温抗体型AIHA对糖皮质激素的反应良好［1］。对于冷抗体型AIHA患者，保温是重要的治疗措施。
3.1.2 输血治疗 国外主张及时对AIHA患者进行输血治疗，但国内对输血治疗比较谨慎，因为输血可能会增加发生同种抗体致溶血性输血反应的风险，仅在血红蛋白低于70g/L时才应用［9］。采用输血治疗时，优先选择输入洗涤红细胞，可明显改善患者的症状（抢救时不强调应用洗涤红细胞）。输血时机应根据贫血的程度、有无明显症状、发生急缓来决定。根据2022年版自身免疫性溶血性贫血诊疗指南，输血前使用糖皮质激素可减少输血反应的发生［4］。对于急性溶血性贫血患者，出现严重症状时，在排除同种抗体后，应立刻输注红细胞。输血过程应缓慢，密切监测，防止发生不良的输血反应。
常规治疗效果欠佳者可使用血浆置换，血浆置换可有效去除血浆中针对红细胞的抗体补体成分，减轻溶血症状［9］。但血浆置换对IgM型冷抗体效果较好，对吸附在红细胞表面的温抗体效果不佳。
3.2 二线治疗方案
3.2.1 脾切除 通常用于难治性温抗体型AIHA，但具体效果不明确。鉴于脾切除患者易出现血栓栓塞、感染，危及生命危险的风险增加，建议在使用利妥昔单抗后推迟行脾切除［10］。
3.2.2 利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，可与糖皮质激素联合用于治疗复发/难治性冷抗体型AIHA，但最佳剂量尚无定论。在利妥昔单抗用药期间，应监测B淋巴细胞水平，以控制并发症。对于非重症或老年患者，可使用小剂量的利妥昔单抗，减少不良反应的发生［5］。
3.2.3 细胞毒性免疫抑制剂 常用环孢素A，起始剂量通常为每日3mg/kg。建议先与糖皮质激素联用，因为环孢素A需要达到一定的血药浓度后才起效。用药期间需要注意环孢素A的不良反应，如肾脏、肝脏不良反应，以及环孢素相关性高血压。
3.2.4 新药 目前用于治疗复发/难治性AIHA患者的新型靶向药物针对的主要是参与AIHA发病的免疫细胞或参与溶血的补体，包括硼替佐米、依鲁替尼、阿伦单抗、福他替尼、依库丽珠单抗等，但还需要大量临床试验验证［5］。
一般而言，妊娠合并AIHA的孕妇病情相对较温和，尽管也有文献报道了一些难治性病例［1］。目前治疗尚缺乏统一的标准，治疗原则同AIHA。由于这类患者常伴有叶酸缺乏，因此推荐口服小剂量的叶酸治疗。在纠正贫血的同时，积极治疗原发病，结合原发病轻重及个人体质情况，适时终止妊娠。
4.1 孕前管理 有AIHA基础疾病的适龄女性，妊娠前应进行详细咨询。在备孕期应至血液科、风湿免疫科门诊进行专业咨询，建议在病情静止期或得到有效控制时再考虑妊娠。因为妊娠与AIHA相互影响，妊娠可能诱发或加重AIHA的病程进展，若出现急性溶血性贫血，严重时会危及母儿生命安全。应加强对孕期保健相关知识的宣教，有利于患有AIHA的妇女对该病给予充分的重视并做好心理准备。
4.2 孕期管理
4.2.1 早期识别 对于初次产检的孕妇，应仔细询问既往史，早期识别容易诱发AIHA的高危因素；对于合并贫血的孕妇，在查找贫血的原因时，如果患者伴有淋巴增生性疾病、自身免疫性疾病、病毒或细菌感染，不应忽视AIHA的可能。对于妊娠合并贫血伴血小板减少的患者，应提高警惕，其可能为Evans综合征。
4.2.2 加强孕期监护 对于已经确诊AIHA的孕妇，应加强妊娠期的监护。通过多普勒超声测量胎儿大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）的收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）可以评估贫血高危患者的胎儿血红蛋白。MCA-PSV监测是一种新型方式，对严重贫血的敏感度接近100%，假阳性率为12%［11］。该方式比传统的羊水胆红素浓度更有优势，MCA-PSV≥1.5MoM是预测中重度贫血的最佳截断值［12］。
4.2.3 减少药物的使用 孕期应尽量减少不必要的药物使用，尤其在妊娠早期。如果是由药物诱导的AIHA，应立即停止用药。据报道，造成免疫性溶血性贫血的3种最常见的头孢菌素类药物分别是哌拉西林、头孢替坦和头孢曲松［13］。此外，还有嘌呤类似物、β内酰胺酶抑制剂等。如果患者确因某种疾病需要用药，应根据病情在医生的指导下选择有效且对胎儿相对安全的药物。AIHA孕妇应定期监测血常规，根据血液指标调整用药，在产检的同时应于血液科、风湿免疫科复诊。
4.2.4 尽快确定AIHA的抗体类型 补体系统对正常妊娠的维系很重要，其不仅是一种防御机制，而且对胎儿和胎盘的发育也很重要，但补体的异常激活可能触发不良结局［14］。在AIHA患者中，IgG以及其他同种型（例如IgA）仅弱或不激活补体，但IgG可通过胎盘屏障，因此对于这类患者应密切监测胎儿的宫内情况。也有文献报道，尽管IgG能够穿过胎盘屏障，但在妊娠期间通过密切监测MCA-PSV显示结果始终正常的孕妇，可以足月分娩［11］。
尽管IgM抗体无法穿过胎盘屏障，但IgM是补体系统的良好激活剂，补体级联反应与凝血级联反应的相互作用也可导致不良妊娠结局。因此，在妊娠期间，应尽快确定AIHA的抗体类型，这对于评估可能的妊娠风险、制定管理措施至关重要［11］。
4.2.5 适时终止妊娠 AIHA不是剖宫产的指征，终止妊娠的时机和方式应根据孕产妇的贫血程度、孕周及胎儿在宫内的情况进行综合评估。如孕周＜28周，在无产科干预指征下，应积极治疗AIHA，尽量延长孕周；孕28周及以上，可密切监测胎儿在宫内的情况，在纠正贫血的同时，促胎肺成熟；孕35周以上，如果孕产妇病情稳定，仍应以保守治疗为主，但如果贫血严重，可考虑提前终止妊娠。
由于AIHA患者对手术、麻醉、分娩的耐受性差，容易发生失血性休克，因此在分娩时，应密切关注患者的生命体征，随时做好抢救的准备，病情严重的孕产妇所分娩新生儿应转至新生儿科。
4.3 产后管理
4.3.1 一般护理 产后应继续加强贫血及AIHA原发病的治疗，一般情况良好的产妇可行母乳喂养。由于贫血患者对出血的耐受性较差，应积极预防产后出血。此外，贫血可降低孕产妇的抵抗力，容易引起产褥感染。因此，产褥期应预防乳腺炎、产褥感染的发生。
4.3.2 预防血栓形成 AIHA患者发生血栓栓塞的风险增加。补体诱导的溶血与血栓形成有关，这在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）中很明显。在PNH中，多达67%的死亡是由血栓栓塞并发症引起的［15］。
血栓形成的预测因子有严重的血管内溶血、输血指征、使用利妥昔单抗和环磷酰胺以及感染［10］。由于这些治疗方案通常用于严重病例，所以血栓形成风险主要与疾病的严重程度相关，而不与特定治疗方式相关［3］。
国外一项回顾性研究发现，在287例AIHA患者中，大约11%的患者出现了血栓，主要是肺栓塞［3］。血栓形成可能使AIHA的临床过程复杂化，而在接受预防性肝素治疗的患者中未观察到血栓形成，因此建议使用低分子肝素预防血栓形成［16-17］。
由于合并AIHA的孕产妇病情具有多样性、复杂性，临床医生应该充分评估每例患者的情况，给予个性化管理。确定AIHA的病因和抗体类型对于评估母体和胎儿的潜在风险、制定监测和治疗方案十分必要。
参考文献 （略）
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