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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2021年2月 第37卷 第2期
摘要及关键词
妊娠是极其复杂而又十分协调的生理过程。从受孕至胎儿娩出漫长的40周内，各种内在因素与外界因素的综合作用影响着母体和胎儿健康。良好的子宫内环境对保障正常的胎儿生长和发育至关重要。子宫内环境极易受到多种妊娠相关疾病的影响，比如营养不良、子痫前期、妊娠期糖尿病等［1］。妊娠并发症一方面影响短期妊娠结局，另一方面还会对母体和胎儿的远期生命健康埋下隐患。胎儿可通过“胎儿编程”适应各种不良的子宫内环境，增加其在子宫内的生存率。但同时，胎儿编程也极大增加子代远期罹患各种慢性非传染性疾病的风险［2］。
1 “胎儿编程”学说
早在1986年，Barker等［3］在调查英格兰和威尔士不同地区缺血性心脏病病死率显著差异的原因时，发现该地区1968—1978年缺血性心脏病病死率与1921—1925年间婴儿病死率之间存在很强的相关性，推测胎儿早期营养不良会加重出生后富裕饮食对其的影响［3］。随后，Barker教授团队在该领域连续发表多篇力作，提出了著名的“Barker”假说（又称为“胎儿编程”学说）：胎儿早期营养不良会增加成年期患多种非传染性心血管疾病的风险，这种现象被称为“胎儿编程”［4-5］。1992年，Hales等［6］提出“节约表型”假说用于解释胎儿编程现象的生物学机制。在面临不利生存环境时，胎儿会发生适应性改变来限制自身生长，优先保障重要组织器官发育，促进成熟，增加其在营养缺乏环境下的生存率。比如，减少下半身和四肢的血流供应来优先保障大脑的血供，导致肌肉沉积减少，影响肝脏、胰腺以及肾脏等次要器官的发育；促胎儿生长相关激素（如胰岛素、胰岛素样生长因子等）的分泌量以及敏感度降低；下丘脑-垂体-肾上腺轴活性上调促进胎儿成熟等。一旦出生后营养环境与胎儿编程方向不符，这些适应性改变会导致各种慢性非传染性心血管疾病的发生［7］。
值得注意的是，低出生体重既不是导致成年非传染性心血管疾病发生的直接原因，也不是胎儿编程的必然结果［8］。相反，伴随胎儿生长受限而出现的出生后追赶性生长可能对成年疾病的发生发挥更重要的作用［9］。1944—1945年荷兰大饥荒的出生队列研究结果显示，孕妇妊娠期间营养不良可直接导致各种成人疾病风险增加，而不影响婴儿出生时的大小［10］。宫内营养物质富裕的情况也会导致胎儿编程的发生，增加子代远期并发症的风险。研究表明，妊娠期糖尿病是子代远期糖尿病发生的高危因素［11-12］。妊娠期糖尿病母亲不仅表现为高血糖，循环血液中的脂类和氨基酸水平也较高，刺激胎儿胰腺和肝脏分泌更多的胰岛素和胰岛素样生长因子，促进胎儿生长。此外，由过度炎症、低氧、抗血管新生失衡等多种病理生理因素诱发的子痫前期所形成不良的子宫内环境亦会导致胎儿编程的发生［1，13］。即多种妊娠并发症所造成的不良子宫内环境均可引起胎儿发生适应性改变，导致其成年期罹患慢性非传染性疾病的风险增加。
2 胎儿编程发生的关键时期
胎儿编程可发生在受累系统的各个层面，涉及基因、细胞、组织乃至器官结构和功能的改变［14］。这些改变可以单独或同时发生，取决于编程刺激的性质和刺激时间。在胚胎发育的多个阶段，不良的子宫内环境均可导致胎儿编程的发生。在胚胎植入前，营养物质、氧含量以及激素水平的变化直接影响囊胚的发育和细胞谱系分化［15］；胚胎植入后开始发育形成胎盘，其会受环境因素的影响［16］；在器官发生阶段，不利的环境因素可导致离散的结构缺陷并造成永久性器官功能减低，比如过量糖皮质激素暴露和低蛋白饮食可导致肾单位数量减少，肾脏功能减退［17］；若不利因素出现在配子发生期，可能影响子代的生育能力［18］；当胎儿处于快速生长期，营养物质、氧的缺乏会使增殖的细胞转向分化，导致细胞数量减少［19］。由于胎儿不同器官的生长速率存在差异，不利因素发生的时间决定了胎儿编程效应的组织特异性。晚孕阶段是胎儿成熟期，大量的组织器官经历结构和功能变化以适应出生后的环境［19］。而这一过程依赖糖皮质激素的作用，一旦过早暴露在糖皮质激素环境，会导致胎儿提前成熟。动物研究表明，胎儿编程效应可以在产后早期阶段通过及时干预有所缓解［20］，这为疾病的恢复提供了干预窗口。
动物实验结果显示，不良宫内环境所导致的适应性改变可遗传给下一代。比如，高剂量地塞米松处理妊娠大鼠，会导致子代低出生体重、成年后高胰岛素血症，以及由于肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧激酶活性增加而导致的高血糖症。观察发现这些并发症可遗传给后代并在F3代恢复正常［21］。胚胎第12天到第15天（E12～E15）是大鼠的性腺性别决定和睾丸发育发生时期。在此期间给予内分泌干扰物（抗雄激素化合物或雌激素类似物）刺激孕鼠，导致F1代雄鼠不育。在不给予子代大鼠内分泌干扰物刺激的情况下，雄鼠不育表型可延续到F4代［22］。即胎儿编程有代际遗传现象［23］。
3 胎儿编程与表观遗传
尽管不良宫内环境与子代远期并发症的关系已经明确，但其机制尚未清楚阐明。大量研究结果提示，表观遗传可能在胎儿编程过程中发挥重要作用。表观遗传是指在不改变DNA序列的情况下，通过对DNA、核心组蛋白的共价修饰或小RNA等来调控基因表达，并最终导致表型的变化［24］。表观遗传易受环境影响，一旦建立可在细胞分裂过程中稳定保持。在个体发育早期，会发生2次剧烈的表观重编程：早期胚胎发生和配子发生时期。此过程涉及全局的表观修饰擦除和再建立，对激活合子的全能性具有重要意义［25］。随着对表观重编程认识的深入，人们逐渐意识到在配子发生以及胚胎发育过程中并不是全部的表观修饰都会被清除，表观修饰状态以及相关表型亦可遗传给后代［26-27］。因此，表观遗传可作为连接不良宫内微环境与子代远期并发症之间的纽带。
胰岛素样生长因子2（IGF2）是一个对人类生长和发育非常关键的母源印记基因。Heijimans等［28］研究发现，妊娠早期经历过荷兰大饥荒的孕妇，其子代IGF2的甲基化水平显著低于对照组。随后，Tobi等［29］进一步检测了该人群全血中15个与生长、发育和代谢性疾病相关基因位点的DNA甲基化特征，发现妊娠早期经历过荷兰大饥荒的孕妇，其子代部分基因启动子区甲基化水平发生改变：与对照组相比，INSIFG甲基化水平显著下调；IL10，LEP，ABCA1，GNASAS和 MEG3甲基化水平显著上调，且表观修饰改变受子代性别以及母亲妊娠阶段的影响。以上结果提示，表观遗传与胎儿编程存在一定相关性。同样，在动物实验中也观察到相同现象。Sinclair等［30］对羊妊娠早期饮食限制（维生素B12、叶酸、甲硫氨酸），发现子代肥胖、胰岛素抵抗以及高血压发生的比例显著增加。进一步检测1400个胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpG）岛的甲基化水平，发现4%CpG岛的甲基化水平发生改变。提示早孕饮食限制会引起胎儿表观遗传改变，增加子代远期心血管疾病发生的风险。Chen等［31］通过蛋白质限制模拟营养不良状态，构建了生命早期营养不良小鼠模型，发现子代小鼠CD4+T细胞活性及增殖能力增加，更易向Th2细胞分化，导致实验性哮喘易感性增加。进一步检测发现，观察组子代小鼠糖酵解水平增加，且保守非编码DNA序列1（CNS1）位点DNA甲基化水平降低。提示母体妊娠期营养状况会通过重塑子代免疫细胞自身的代谢和表观遗传修饰水平来调控其功能和命运决定，最终增加子代成年后疾病风险。
CpG中胞嘧啶的甲基化是影响基因表达和细胞功能的重要表观遗传DNA修饰。转座子元件、管家基因的启动子区以及印记基因的顺式调控元件是3个包含有CpG位点的表观遗传易感性靶点。哺乳动物的一碳代谢高度依赖饮食中的甲基供体和辅助因子，比如甲硫氨酸、胆碱、叶酸和维生素B12等，而一碳代谢最终为所有生物甲基化反应提供甲基［32］。因此，妊娠早期表观遗传模式的建立容易受营养因素的影响。而基因组印记区域以及特定转座子插入位点的甲基化水平对饮食变化十分敏感［33-34］。考虑到印记基因在哺乳动物胎儿生长和胎盘发育中的关键作用和转座子序列占人类基因组的比例，它们极有可能是胎儿编程的易感靶点，影响子代成年疾病的患病风险。
4 总结与展望
胎儿可以通过胎儿编程来适应各种不良的子宫内环境，这是人类进化的表现。但是，当胎儿编程的方向与出生后环境不符时，子代罹患各种成年慢性非传染性疾病风险增加。现有的流行病学证据以及动物研究表明：表观遗传与胎儿编程密切相关。其中，印记基因、转座子插入位点是潜在的表观调控靶点。应用表观遗传学新技术、新方法鉴定胎儿编程导致的表观修饰改变的具体靶点将成为该领域未来研究的方向，具有重要的临床指导意义：一方面可以筛选出特定组织或者外周血中用于预测子代成年疾病高风险的表观遗传生物标志物；另一方面还可以针对特定的表观修饰位点给予相应的靶向药物干预治疗。
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